[发明专利]用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途

说明书

描述了用于使用酶催化合成/化学修饰来生产大麻素前药的方法，以及用于以可药用形式配制此类前药的方法及其作为用于治疗疾病之治疗剂的用途。

本申请要求于2016年6月16日提交的美国临时专利申请No.62/351,103的优先权权益。

技术领域

本发明涉及用于制备大麻素前药(cannabinoid prodrug)的方法。具体地，本发明涉及大麻素前药的酶催化合成，以及用于通过对化学、生物催化或通过使用合成生物学合成的大麻素或大麻素化合物进行化学修饰来制备大麻素前药的方法。

背景技术

大麻素是在属于大麻科(Cannabaceae family)的一年生植物大麻(Cannabissativa)中存在的萜酚化合物(terpenophenolic compound)。该植物包含多于400种化学物质和约70种主要积聚在腺毛(glandular trichome)中的大麻素。主要的精神活性大麻素是四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)或更确切地说是其主要异构体(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚((6aR，10aR)-Δ⁹-四氢大麻酚)，其用于治疗很多种医学病症，包括青光眼、AIDS消瘦(AIDS wasting)、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC对于治疗变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合征(drug withdrawal syndrome)也有效。

除了THC之外，其他生物活性大麻素也存在于大麻(C.sativa)植物中。一种这样的大麻素是大麻二酚(cannabidiol，CBD)(THC的异构体)，其是已知针对急性和慢性神经变性提供保护的强效的抗氧化和抗炎化合物。另一种生物活性大麻素是大麻萜酚(cannabigerol，CBG)。发现CBG在大麻(hemp)中以高浓度存在。它是高亲和力的α₂-肾上腺素能受体激动剂，中等亲和力的5-HT_1A受体拮抗剂，并且是低亲和力的CB1受体拮抗剂。已知CBG具有温和的抗抑郁活性。大麻色烯(cannabichromene，CBC)是另一种具有生物活性的大麻素，并且已知其具有抗炎、抗真菌和抗病毒特性。

本申请描述了合成生物学和生物催化剂用于制备药用级大麻素治疗剂的用途。更具体地，本申请描述了用于酶催化合成可药用前药大麻素类似物的方法。

发明概述

本发明提供了用于生产根据式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：

根据所公开的方法，通过使根据式I或式II的化合物与活化的-Y-Z试剂接触来合成式Ia和式IIa化合物。

对于式I或式II化合物，R是-H，取代基R¹是-H、-COOH或-COO(C₁-C₅)烷基，R²是选自以下的基团：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₃-C₁₀)环烷基亚烷基、(C₃-C₁₀)芳基和(C₃-C₁₀)芳基亚烷基，并且取代基R³是-H或(C₁-C₅)烷基。