[发明专利]前列腺素E合成酶抑制剂及使用其的方法

说明书

本发明提供可以抑制微粒体前列腺素E合酶‑1(mPGES‑1)的化合物和组合物。所述化合物和组合物可以减轻个体的炎症，例如由炎性病症或其症状引起的炎症。本发明还提供包含该化合物的药物组合物。此外，本发明提供用于减少炎症和/或抑制mPGES‑1的方法。该方法可包括向个体施用有效量的组合物。

相关申请

本申请要求2016年6月28日提交的美国第62/355,739号临时专利申请的权益，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明公开的主题涉及前列腺素E合酶(PGES)抑制剂，特别是微粒体PGES-1(mPGES-1)抑制剂。本发明公开的主题的实施方案还涉及使用mPGES-1抑制剂治疗有需要的个体的炎性病症的方法。

背景技术

前列腺素E₂(PGE₂)是具有多种生物活性的最重要的前列腺素类之一。¹PGE₂的生物合成途径已被充分表征并涉及三种连续的酶促作用。²该途径的第一步涉及通过磷脂酶A₂(PLA₂)的作用释放来自膜的花生四烯酸。²然后通过环氧合酶COX-1或COX-2的作用将AA转化为前列腺素H₂(PGH₂)。²最后，PGH₂通过末端前列腺素E合酶(PGES)酶，³特别是微粒体PGES-1(mPGES-1)⁴的作用被转化为PGE₂。已知mPGES-1与COX-2^5-6偶联并在大量病症中起关键作用，所述病症包括炎症、关节炎、发热、疼痛、癌症、中风、骨病。^7-13人类mPGES-1已被公认为上述疾病的下一代疗法的有希望的目标。¹⁴

目前可获得的非甾体抗炎药(NSAID)抑制环氧酶(COX)-1或COX-2或两者。¹⁵这些抑制剂具有几种有害的副作用，包括溃疡、胃肠道内出血或心血管事件的风险增加。¹⁶由于副作用引起的罗非昔布(Vioxx)的召回进一步突出了开发改进的、更安全的抗炎药物的必要性。¹⁵COX抑制剂可防止PGH₂下游的所有前列腺素的产生，从而导致大量的问题。例如，据报道阻断前列腺素-I₂(PGI₂)的产生在心血管事件中发挥作用。¹⁷与COX抑制不同，末端mPGES-1抑制只会阻止PGE₂的产生而不影响包括PGI₂的其他前列腺素的正常产生。报告的敲除研究发现mPGES-1是炎症(pyresis)中的中心转换因素(central switch)。¹⁸mPGES-1敲除研究还显示胶原诱导的关节炎模型中炎症反应减少。¹⁹据报道，与COX-2相比，mPGES-1缺陷型小鼠存活、可育且具有正常表型。据报道，在mPGES-1无效小鼠中诱导的缺血性中风显示梗死面积和体积明显减少。^10,14因此，预期mPGES-1抑制剂保留作为COX抑制剂的抗炎作用而没有COX抑制剂的副作用。