[发明专利]依伐卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及药学可接受复合物制剂，该复合物制剂包括以下的复合物：依伐卡托、或者其盐或衍生物，和络合剂，以及药学可接受赋形剂；其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的所述复合物具有瞬时再分散性，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。

技术领域

本发明涉及具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度(dissolutionrate)的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托(Ivacaftor)、或者其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembraneconductance regulator,CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，本发明的复合物具有瞬时再分散性(instantaneous redispersibility)，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途以及使用所述复合物及其组合物的治疗方法。

背景技术

卡列德科(KALYDECO)片剂中的活性成分是依伐卡托，其具有如下化学名称：N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺。它的分子式为C₂₄H₂₈N₂O₃，且它的分子量为392.49。

依伐卡托具有以下结构式：

依伐卡托是一种几乎不溶于水(<0.05微克/mL)的白色至灰白色的粉末。由于水溶性差，需要大量的制剂努力并产生适于口服给药的喷雾干燥的依伐卡托分散体。包含喷雾干燥的依伐卡托分散体的KALYDECO可以用作用于口服给药的浅蓝色胶囊状、薄膜包衣片剂，其包含150mg的依伐卡托。每片包含非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)、乳糖-水合物(lactosemonohydrate)、硬脂酸镁、微晶纤维素、和十二烷基硫酸钠。片剂薄膜包衣包含巴西棕榈蜡(carnauba wax)、FD&C蓝#2、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石、和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇、和虫胶。

依伐卡托是CFTR蛋白的增效剂。CFTR蛋白是存在于多个器官中的上皮细胞表面的氯离子通道。依伐卡托通过增强CFTR蛋白的通道开启概率(或门控(gating))来促进增加的氯迁移。

在进食状态下，对健康受试者单次150mg剂量的口服给药后，约4小时时出现峰值血浆浓度(peak plasma concentrations)(t_max)，且曲线下面积(AUC)和C_max的平均值(±SD)分别为10,600(5260)ng*hr/mL和768(233)ng/mL。在每12小时给药后，经3-5天达到依伐卡托的稳态血浆浓度，具有范围在2.2至2.9的累积比(accumulation ratio)。

当与含脂肪的食物一起给药时，依伐卡托的暴露量(exposure)增加约2倍至4倍。因此，KALYDECO应该与含脂肪的食物一起给药。含脂肪的食物的实施例包括鸡蛋、黄油、花生酱、和奶酪披萨。在进食状态下，中值(范围)t_max约为4.0(3.0；6.0)小时。

对于健康受试者和患有囊性纤维病变(CF)的患者，在进食状态下单次剂量275mg的KALYDECO后，依伐卡托的平均表观分布容积(apparent volume of distribution)(Vz/F)是相似的。在进食状态下，对健康受试者的每12小时150mg口服给药七天后，表观分布容积的平均值(±SD)为353(122)L。