[发明专利]使用静止细胞靶向和有丝分裂抑制剂的用于治疗肿瘤的组合

说明书

本发明提供了用于治疗肿瘤的组合物和方法，特别是通过使用治疗剂靶向静止癌细胞与针对特定肿瘤病症有效的其他治疗，特别是使用作为有丝分裂抑制剂(有丝分裂的抑制剂)的治疗剂的抗癌治疗的组合用于治疗肿瘤的组合物和方法。

发明背景

癌细胞静止，实际上是细胞处于睡眠状态，最近已经认识到它是癌细胞对抗治疗并用于提供疾病复发的途径的主要机制。这种静止，或者称为细胞休眠是由于在细胞周期的G₀期的阻滞。通常，细胞从间期1(G₁)进入细胞周期，如图1所示。在合成期(S)和短暂的有丝分裂前间隙(G₂)之后，细胞通过有丝分裂(M)分裂，然后返回G₁。然而，除了G₁，细胞还可以进入细胞休眠或静止，称为G₀期。癌细胞可以在经历终末分化之前进入不可逆状态，称为衰老，或进入可逆的、真正的静止G₀状态，它们可以由此恢复循环，像静止成纤维细胞(CollerHA,Sang L,和Roberts JM(2006)A new description of cellular quiescence,PLoSBiology 4,e83)。

细胞群可以天然地在任何给定时间处于静止状态，并且保持静止达一段不确定的时期，直到接收到进入细胞分裂周期的信号。在一个实例中，肿瘤中的细胞群内处于静止状态的癌细胞的比例可能因环境因素，如缺乏营养物、缺氧、高浓度的活性氧物质等而增加。细胞也可以通过药物的作用被诱导进入静止状态，如在药理学静止中。

相对于分裂细胞，静止细胞的能量和营养需求降低。由于目前的癌症治疗靶向分裂细胞，如图2所示，因此，癌细胞必须处于细胞分裂周期以使这样的治疗对其发生影响。因此，静止癌细胞对抗通过破坏暴露的DNA、干扰DNA复制或修复、干扰有丝分裂或其他机制影响一种或多种细胞增殖过程的治疗。

抗癌疗法和放射治疗均产生不良反应。因此，治疗的剂量和持续时间受到毒性的限制，并且非常期望更低的有效剂量和/或更短的治疗持续时间。然而，在减少剂量或中断治疗后，存活的静止癌细胞可以在重新进入细胞周期后引起癌症复发，其时机无法预测。此外，血流中的转移性癌细胞可以经历一段时间的静止，同时它们适应其新的微环境(Chaffer CL和Weinberg RA(2011)A perspective on cancer cell metastasis,Science331,1559-1564)。静止癌细胞降解其多核糖体，从而阻断翻译并降低总RNA和蛋白质含量。这些收缩的癌细胞可能能够进入毛细血管的孔(直径约8μm)，而循环癌细胞通常大得多(20-30μm)。

因此，肿瘤内静止癌细胞群的存在被认为是成功和持久治疗的障碍(Jackson RC(1989)The problem of the quiescent cancer cell,Advances in Enzyme Regulation29,27-46)。已经报道了源自各种癌症类型的静止癌细胞和其对各种抗癌治疗的抗性的证据。

然而，尽管越来越认识到癌细胞静止的重要性，但这个问题在临床上仍未得到解决。因此，本发明提供了用于治疗肿瘤的方法和组合，其特征在于通过小分子，特别是针对静止癌细胞有效的分子靶向静止癌细胞与已知的针对特定肿瘤细胞有效的治疗的组合。

发明概述

本发明提供了用于治疗肿瘤的组合物和方法，特别是通过使用治疗剂靶向静止癌细胞与其他针对特定肿瘤病症有效的治疗，特别是使用作为有丝分裂抑制剂(有丝分裂的抑制剂)的治疗剂的抗癌治疗的组合用于治疗肿瘤的组合物和方法。