[发明专利]头孢洛扎的固体形式和制备方法

说明书

本发明涉及硫酸头孢洛扎的新型固体形式(硫酸头孢洛扎的DMAc溶剂化物(形式3))、包含硫酸头孢洛扎DMAc溶剂化物(形式3)的组合物、形式3的合成和使用形式3以制备硫酸头孢洛扎形式2的改进的结晶方法。新型组合物还包括硫酸头孢洛扎固体形式3和/或头孢洛扎的其他结晶和无定形固体形式。

发明背景

硫酸头孢洛扎是头孢洛扎的药学上可接受的盐的实例，其为头孢菌素抗细菌剂，并且具有化学名称(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)-亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，或7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰胺基]-3-{3-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-2-甲基-1-吡唑鎓基(pyrazolio)}甲基-3-头孢烯-4-甲酸盐。其也被称为CXA-101或FR264205。硫酸头孢洛扎的结构如下显示。

头孢洛扎和合成方法描述于美国专利7,129,232中。包含硫酸头孢洛扎和他唑巴坦钠(ZERBAXA®)的组合物用于静脉内施用或输注以治疗细菌感染。

目前头孢洛扎的制造方法涉及由柱色谱、纳米过滤和结晶组成的3-步纯化序列，以得到活性药物成分(API)头孢洛扎，其也被称为头孢洛扎的形式2 (WO 2015/048217和WO2016/109259)。尽管柱色谱和纳米过滤步骤以高纯度得到头孢洛扎的形式2，但整个过程耗时，体积效率低，产率低，并且需要特殊的制造设备。另外，该方法受困于慢过滤速率，这显著降低了该方法的生产率。

仍然需要用于生产硫酸头孢洛扎的简化和改进的制造方法。如本文所述，硫酸头孢洛扎的新的固体形式(形式3)为简化的纯化方法提供了基础。该固体形式，硫酸头孢洛扎的DMAc溶剂化物(本文称为“形式3”)能够实现基于结晶的纯化方法，其替代现有的柱色谱和纳米过滤方法。新方法提供了更高产率，溶剂用量的显著降低，更短的循环时间，并利用标准制造设备，由此得到更多产的、更环保和轻便的制造方法。此外，流线型纯化方法减少了总体制造时间，最终节约成本并降低能量损耗。

发明概述

本发明涉及硫酸头孢洛扎的新型固体形式(硫酸头孢洛扎的DMAc溶剂化物(形式3))、包含硫酸头孢洛扎DMAc溶剂化物(形式3)的组合物、形式3的合成和使用形式3以制备形式2的改进的结晶方法。新型组合物还包括硫酸头孢洛扎固体形式3和/或头孢洛扎的其他结晶和无定形固体形式。

被称为形式3的硫酸头孢洛扎的DMAc溶剂化物可以以湿相(在本文中称为“形式3A”)、干相(在本文中称为“形式3B”)或其混合物存在。如本文所用，术语“形式3”是指形式3A、形式3B和/或其混合物。

硫酸头孢洛扎DMAc溶剂化物的新型头孢洛扎固体形式(形式3A)可以通过在12.8、17.5、21.7、24.0和24.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X-射线粉末衍射(XRPD)鉴定。此外，固体形式3A的头孢洛扎还可以在9.4、18.9、24.0、25.7和26.9的角度(2θ±0.2)处具有额外的衍射。

硫酸头孢洛扎DMAc溶剂化物的新型头孢洛扎固体形式(形式3B)可以通过在11.0、21.0、22.5和24.0的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X-射线粉末衍射(XRPD)鉴定。

在本发明的第一个实施方案中，硫酸头孢洛扎DMAC溶剂化物(形式3A)通过包含以下步骤的方法获得：

a)将头孢洛扎TFA、水、DMAc和第一共溶剂合并以形成浆液；

b)过滤浆液以产生滤液；

c)将滤液和硫酸盐源合并；