[发明专利]双膦酸/盐的骨骼去除

说明书

本文公开了用于去除或替代骨骼组织中的双膦酸/盐的方法和组合物。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及治疗骨坏死和其它骨骼疾患及症状的方法，包括双膦酸/盐相关的颌骨坏死(BRONJ)。

2.背景技术

颌骨坏死(ONJ)是一种罕见但严重的口腔并发症，其特点在于症状包括几个月至几年都无法消退的疼痛的骨外露或成瘘。最初它被描述为双膦酸/盐相关的ONJ(BRONJ)是在用有效抗吸收的双膦酸/盐(BP)药物(特别是含氮的BP(N-BP)诸如唑来膦酸/盐(zoledronate，ZOL)、帕米膦酸/盐(pamidronate)和阿仑膦酸/盐(alendronate))治疗的患者中确定时，且后来也在一些使用其它抗吸收的或抗血管生成的药物诸如地诺单抗(denosumab)的患者中发现。在一些病例中，需要对坏死的口腔和颌面骨进行切除手术，严重影响了患者的生活质量，然而，目前的预防和治疗方式是有限的。临床报告和患者调查已经表明，牙科手术诸如常规拔牙和义齿佩戴等明显增加了患ONJ的风险，从而导致近年来牙科医疗保健专业人员和患者之间的不确定性和忧虑。

美国口腔和颌面部外科医师协会(AAOMS)最新发布的立场文件将ONJ重新定义为药物相关的颌骨坏死(MRONJ)，扩大了其先前立场文件在BRONJ上的范围。MRONJ反映出由于给药除了活性BP之外的药物(例如，核因子κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂(例如地诺单抗)和抗血管生成疗法可能的相关药剂)而导致的ONJ或与给药这些药物相关的ONJ也包括在内。

本领域技术人员认为活性BP和地诺单抗的作用机制是不同的。活性BP的药理机制是基于其与焦磷酸/盐的相似性。由于活性BP对骨中的钙离子有高亲和性，所以活性BP在骨上聚集并靶向破骨细胞。在骨吸收过程中，活性BP被破骨细胞内吞，并抑制甲羟戊酸途径中的重要的酶——法尼基焦磷酸合成酶。因此，降低了破骨细胞的活性，导致骨流失减少。相比之下，地诺单抗抑制RANKL——一种与前破骨细胞上的RANK受体结合的蛋白质。地诺单抗可以防止RANKL与RANK受体结合，从而损害破骨细胞的形成。

AAOMS已经推荐“休药期”作为用于患者的可能的预防措施，并且在使用地诺单抗治疗的患者中已显示出一些有希望的结果；然而，其对使用活性BP治疗的患者的效果尚未完善，这可能部分是由于它们的作用机制不同以及活性BP在骨中的延长的半衰期而导致的。在给药之后，多达约50％的活性BP被吸收到骨中，且其余的通过肾脏迅速排出体外。活性BP无全身性代谢，导致了它们延长的半衰期，根据所给BP，半衰期可能达数月至10年以上。事实上，美国FDA认定，“无法得到足够的数据来指导有关休药期的开始或持续时间的决定”。

由于活性BP已经销售了近15年，因此有众多的患者都接受过活性BP的治疗，且他们的骨骼系统中可能还保留有活性BP。因此，BRONJ对许多曾经和正在接受活性BP治疗的人仍然构成医疗保健方面的威胁。

因此，需要治疗、预防和/或抑制BRONJ，以及由使用活性BP治疗引起的或与使用活性BP治疗相关的其它骨和骨骼问题的方法。

发明内容

在一些实施方式中，本发明提供了用于去除或替代骨骼组织(诸如骨组织)中的活性BP的方法，其包括向骨骼组织给药一种或多种非活性BP。在一些实施方式中，在受试者骨骼组织(诸如骨组织)中的活性BP被体内去除或替代。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗、减少、预防或抑制受试者中的BRONJ和/或双膦酸/盐相关的症状的方法，其包括向受试者给药一种或多种非活性BP。在一些实施方式中，本发明涉及一种或多种非活性BP用于去除或替代骨骼组织(诸如骨组织)中的活性BP的用途。在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗BRONJ和/或双膦酸/盐相关的症状的药物，其包括治疗有效量的一种或多种非活性BP。