[发明专利]用于维持和/或恢复健康女性微生物群的阴道制剂

说明书

本发明涉及将有益细菌或益生菌直接施用于阴道生态位以维持健康阴道微生物群和帮助恢复不平衡的阴道微生物群。本申请基于选定的乳杆菌属菌株特别是戊糖乳杆菌和/或植物乳杆菌用作针对常见阴道病原体的抗病原体剂的用途，由此所产生的酸诸如乳酸是重要的抗微生物因子。

发明领域

本发明涉及将有益细菌或益生菌直接局部施用于阴道生态位(vaginal niche)以维持健康阴道微生物群并帮助恢复不平衡的阴道微生物群。这种健康微生物群的恢复归入术语“益生菌疗法(probiotherapy)”，其定义为使用有益的微生物或益生菌来恢复发生微生物生态失调的部位的健康微生物群。本申请是基于选定的乳杆菌属(Lactobacillus)菌株(特别是戊糖乳杆菌(L.pentosus)和/或植物乳杆菌(L.plantarum))作为对抗常见的阴道病原体的抗病原剂的用途，由此所产生的酸诸如乳酸是重要的抗微生物因子。

发明背景

与胃肠道的微生物群相反，泌尿生殖道微生物群的组成简单得多。该微生物群在出生后发育，起源于母亲的阴道微生物群、环境和来自皮肤和下胃肠道的迁移微生物群。阴道微生物群与其宿主互利共生，在健康和疾病中起着重要作用。尽管健康女性中的微生物组成可能不同，但其通常由在健康个体中常见的四种乳杆菌属物种(卷曲乳杆菌(L.crispatus)、惰性乳杆菌(L.iners)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、詹氏乳杆菌(L.jensenii))之一主导。然而，在某些情况下，它们的微生物群主要是几种兼性厌氧乳酸菌，没有明显的乳杆菌存在。因此，不是特定的细菌种类，而是微生物群成员的功能能力(其中包括乳酸的产生)在维持健康状态中起关键作用。

几种阴道不适是微生物组成受到扰动的结果。白色念珠菌(Candida albicans)感染、细菌性阴道病(BV)和需氧菌性阴道炎(AV)是最常遇到的问题。这些疾病/感染/不平衡的特征在于乳杆菌总量的降低以及分别酵母(念珠菌病(candidose))、兼性厌氧细菌(BV)和需氧革兰阴性细菌(AV)的过度生长。在正常情况下，真菌白色念珠菌在胃肠道和泌尿生殖道中共生。然而，当正常的微生物群受到扰动时，上皮屏障被破坏或当免疫系统功能失常时，白色念珠菌可以从共生菌变为病原体。这可导致广泛的疾病，包括皮肤、粘膜和全身性感染。近年来，该生物体已成为医院获得性感染(hospital-acquired infection)的最常见原因之一。这些感染中有许多是由医疗装置(诸如植入物)表面上的生物膜形成而引起的。念珠菌属生物膜细胞最重要的特征是其对抗真菌药物的显著耐受性。通常，唯一的解决方案是机械移除植入物，这与增加的手术期发病率(procedural morbidity)和医疗保健开支相关。因此，除了现在的抗菌剂以外，开发新的抗真菌剂来治疗这些感染是非常令人感兴趣的。

与保持低pH值组合的乳酸的产生似乎提供了针对上述感染和生态失调状况(dysbiotic conditions)的保护，并且乳酸似乎具有抗细菌、真菌以及甚至病毒病原体的活性。正是由于这个原因，乳杆菌被认为在动态阴道生态系统的动态平衡中是重要的。乳杆菌的潜在健康促进机制是i)主要通过产生乳酸来保持低的阴道pH(4.5)；ii)抗微生物化合物的产生和病原体的竞争性排除；iii)免疫反应的调节和iv)上皮屏障的强化。

因此，本发明的一个目的是为由于阴道中的异常微生物平衡而患有阴道不适的受试者提供解决方案。此外，还发现戊糖乳杆菌物种的局部阴道应用在恢复和/或维持阴道中的健康微生物群方面非常有效，因此非常适合于缓解有此需要的受试者的阴道不适。

包含乳杆菌属菌株的口服制剂之前已用于治疗阴道病症或用于恢复和/或维持阴道中的健康微生物群。然而，口服施用相对于直接局部施用是不同的施用途径，并且每种施用途径具有完全不同的基础机制。在口服施用中，特别是通过免疫刺激对一般健康产生的有益作用是期望的，而通过直接阴道施用，发生与“不需要的”微生物的竞争。