[发明专利]用于治疗克罗恩病的难治性、复杂性肛周瘘的脂肪组织来源的基质干细胞

说明书

本文中提供了扩增的同种异体的脂肪组织来源的基质干细胞，其用于治疗克罗恩病的复杂性肛周瘘。

发明领域

本发明涉及用于治疗患有克罗恩病的患者的难治性、复杂性肛周瘘的脂肪组织来源的干细胞。

发明背景

通常，瘘是通常不连接的器官或管之间的异常连接或通道。瘘可以在身体的不同部位发展。例如，瘘的类型(以其中它们发生的身体区域命名)包括肛门直肠瘘或肛瘘(fistula-in-ano)或粪瘘(在直肠或其他肛门直肠区域与皮肤表面之间)、动静脉瘘或A-V瘘(在动脉与静脉之间)、胆瘘(在胆管至皮肤表面之间，经常由胆囊手术引起)、子宫颈瘘(子宫颈中的异常开口)、颅窦瘘(在颅内空间与副鼻窦之间)、肠肠瘘(enteroenteralfistula)(在肠的两部分之间)、肠皮瘘(enterocutaneous fistula)(在肠与皮肤表面之间，即从十二指肠或空肠或回肠)、肠阴道瘘(在肠与阴道之间)、胃瘘(在胃至皮肤表面之间)、子宫腹膜瘘(在子宫与腹膜腔之间)、外淋巴瘘(在中耳与内耳间的膜之间的撕裂)、肺动静脉瘘(在肺的动脉与肺静脉之间，导致血液分流)、直肠阴道瘘(在直肠与阴道之间)、脐瘘(在脐与肠之间)、气管食管瘘(在呼吸管与饲管之间)，以及膀胱阴道瘘(在膀胱与阴道之间)。瘘的原因包括创伤，来自医学治疗和疾病的并发症。

瘘的治疗根据瘘的原因和程度而改变，但通常涉及手术干预。通常使用各种手术方案，最常用的是瘘管切开术、放置挂线(穿过瘘的通道以保持其打开用于引流的线)，或者直肠内皮瓣方案(其中健康组织被拉过瘘的内侧以防止排泄物或其他物质再次感染通道)。肛门直肠瘘手术并非没有副作用，包括复发、再感染和失禁。

炎症性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)是导致肛门直肠瘘、肠肠瘘和肠皮瘘的主要原因。报道的克罗恩病中瘘的发生率为17％至50％。患有克罗恩病的患者的瘘的治疗仍然是一个极具挑战性的问题，因为许多这样的瘘对可用的治疗没有响应。此类瘘及其复发是一种非常令人痛苦的并发症，其会显著降低受影响患者的生活质量。最近在医学治疗(例如，用治疗)和专家手术治疗方面的改进已经减少了对复杂手术的需求。然而，许多患者并未被治愈。瘘不能痊愈很可能是由于已经受克罗恩病影响的组织质量欠佳。确实，克罗恩瘘提供在一些最不可能条件下的伤口愈合的模型系统。

肛周瘘是克罗恩病的常见并发症^A1，估计其在诊断后的头二十年中影响多达28％的患者^A2,A3，特别是患有结肠疾病和直肠损害的那些患者^A4。它们严重损害患者的生活质量并引起相当大的发病率^A5,A6。大约70–80％的肛周瘘为复杂性的^A3,A7，并且对这些的治疗存在挑战性，因为它们对于常规治疗策略(抗生素、免疫抑制剂)和抗肿瘤坏死因子(抗TNF)疗法来说特别难治^A8-A12。此外，60–70％的患者在停止治疗后会复发^A13-A17，并且仅少数患者得到长期缓解^A18。

医学疗法的失败或不耐受性最终会导致使用使人衰弱的手术方法，例如转移造口(diverting stoma)或直肠切除术^A19。因此，存在对可替代性医学治疗的巨大的未满足的需求。

间充质基质细胞(MSC)是非造血基质细胞，其能够分化成间充质组织(诸如骨、软骨、肌肉、韧带、肌腱和脂肪)。可以容易地从组织中(诸如骨髓或脂肪组织)分离MSC并在培养中快速扩增。WO-A-2006/136244描述了使用含有脂肪组织来源的基质干细胞的组合物来治疗瘘。脂肪组织来源的间充质基质细胞是一种很有前景的新的治疗方法，其可用于治疗复杂性肛周瘘，这是因为它们具有抗炎症和再生组织的潜能^A20-A22。最初的概念验证于先前在同种异体的、扩增的脂肪组织来源的干细胞(eASC、Cx601)的开放标签第1/2a期的临床研究中获得，该研究在患有复杂性肛周瘘的24名克罗恩病患者中进行，其中在治疗后24周，56.3％的患者显示外部开口的完全闭合，且不存在通过MRI测量的经治疗的瘘的集合物A23