[发明专利]模块化连续流动设备

说明书

本发明涉及用于在连续流动条件下的自动化的化学多步合成的模块化连续流动设备。该设备包括多个不同类型的连续流动模块和以并联或放射状方式使连续流动模块彼此连接的阀组件。这种布置允许通过预合成并中间储存或同时合成至少一种中间产物来进行化学反应序列，所述中间产物是为了获得最终产物在主合成反应序列中需要的。

技术领域

本发明涉及用于在连续流动条件下的自动化的化学多步合成的模块化连续流动设备。该设备包括多个不同类型的连续流动模块和以并联或放射状方式将连续流动模块彼此连接的阀组件。这种装置允许通过预合成并中间储存或同时合成至少一种中间产物来进行化学反应序列，所述中间产物是为了获得最终产物在主合成反应序列中所需要的。

背景技术

随着可用的化学转化以及由此获得新的目标化合物和种类越来越多，对具有新的期望性质的新的目标结构的需求也在增加。自动化的化学系统允许快速且并行地生产化合物。它们可在无人值守的情况下操作，从而保持用于熟练的实验室工作人员的成本以及使暴露于有毒物质的风险最小化。

自动化的化学系统在现有技术中是公知的，但大多限于特定类型的反应或反应序列。例如，用于肽或寡核苷酸的高效自动化的固相合成器采用与底物结合的固体支持物，底物在特定顺序的有限步骤(例如在一组有限条件下的活化/偶联/去保护)中反复进行反应。

此外，这些合成器只能进行线性合成，其中所期望的目标化合物由单一起始材料逐步构建。比线性合成更有效的是汇聚式(convergent)合成，在汇聚式合成中合成各个前体或中间体，然后将其组合以形成新的中间体或最终的目标化合物。然而，汇聚式合成需要在多步合成期间储存中间体并且并行地进行反应。相比之下，许多目标化合物具有相似的核心结构，可用于通过发散式(divergent)合成从共同的高级中间体构建化合物库。

期望提供一种能够执行线性合成、汇聚式合成和发散式合成的单个合成器。

Burke等(Science 2015,347,1221–1226)教导了一种“合成机器”，其能够将各种芳基卤化物或烷基卤化物与受保护的硼酸依次偶联到各种小分子上。合成器仅限于一组反复的反应步骤，即脱保护、偶联和纯化，其可被重复多次以用于进行多步合成。

Ghislieri等(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,678–682)和Nobuta/Xiao等(Chem.Commun.,2015,51,15133–15136)公开了一种化学组装系统(CAS)，其以可互换的方式组合流动反应器模块用于在连续流动条件下的发散式或汇聚式多步合成。通过改变起始材料、选择不同的试剂以及通过改变流动反应器模块的顺序来获得各种小分子。每个反应步骤一个单独的反应器模块。因此，在多步合成中不能重复使用反应器模块。由于实用性原因和出现的分散问题，该系统限于少量反应器模块。该系统还受限于对于这些转化需要相同条件的试剂。

Schwalbe等在欧洲专利EP 1174184 B1中公开了自动化的化学处理系统，其包括堆叠板式反应器作为反应模块。反应可以在连续流动条件下进行。反应模块的布置是线性的并且是固定的。多步合成中的每个反应步骤都需要单独的反应模块。当进行另一个多步合成时，需要重新组装系统。所公开的堆叠板式反应器受限于特定的反应条件，主要是升高的温度。

商业自动化的流动反应器系统已经是可用的。它们可以例如从Vapourtec Ltd.或Syrris Ltd.购买。然而，这些系统在试剂供应方面非常受限。最多只能输送6种不同的试剂，这限制了可能的反应数和可以执行的步骤数。为了执行多于两个的连续步骤，必须使用多个系统。