[发明专利]西博帕多的滴定

说明书

本发明涉及用于治疗疼痛的西博帕多，其中西博帕多是根据施用方案施用的，所述施用方案包括(i)第一施用间隔，持续至少连续2天，其中在所述第一施用间隔的每一天施用第一日剂量的西博帕多；和(ii)第二施用间隔，持续至少连续2天并且没有中断紧接着所述第一施用间隔，其中在所述第二施用间隔的每一天施用第二日剂量的西博帕多；其中西博帕多的所述第一日剂量低于西博帕多的所述第二日剂量。

发明领域

本发明涉及用于施用镇痛剂西博帕多(Cebranopadol)的施用方案。施用方案实现所需镇痛效果，同时降低副作用发生的可能性。

发明背景

西博帕多(反式-6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1，1′-(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺)是镇痛剂痛敏肽/孤啡肽FQ肽(NOP)和鸦片类受体激动剂(WO 2004/043967、WO 2008/040481、WO 2012/016703、WO 2012/016699、WO 2012/016695、WO 2012/016698、WO 2012/016697、WO 2013/007361)。

西博帕多在急性和慢性疼痛的几种大鼠模型中表现出高度强效和有效的抗伤害性和抗过敏作用，其中ED₅₀值在静脉内为0.5-5.6μg/kg且在口服施用后为25.1μg/kg。与选择性MOP受体激动剂相比，西博帕多在慢性神经病模型中比急性伤害性疼痛更强效。

为了表征西博帕多的副作用特征，在大鼠中进行安全性药理学研究。这些研究集中于CNS和呼吸系统内典型的鸦片类药物副作用。西博帕多在各种疼痛状态下表现出广泛活性，并且在急性伤害性、炎性、癌症并且特别是慢性神经性疼痛的动物模型中高度强效和有效。与鸦片类药物如吗啡相比，西博帕多在慢性疼痛(尤其是神经性疼痛，而非急性伤害性疼痛)中表现出更高的镇痛效力。此外，即使在高于诱导镇痛所需剂量的剂量后，西博帕多也不影响运动协调和呼吸功能，并因此表现出比鸦片类药物更好的耐受性特征。因此，对于西博帕多而言，治疗窗要比对吗啡更广泛(K.Linz等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2014535-548)。

西博帕多耐受性良好。然而，临床试验揭示可能发生治疗紧急不良事件，这可能导致治疗的提前中断。在西博帕多的临床试验中观察到的最频繁报告的不良事件与中枢神经系统(例如头晕)和胃肠道(例如恶心和呕吐)有关。

减少不利副作用(治疗紧急不良事件，TEAE)发生的各种概念在现有技术中是已知的。例如，可以改变饮食习惯、药物制剂、释放动力学和/或施用途径。也可以考虑药物靶向。此外，第二种药物可以与目标药物同时、在其之前或之后共同施用以抑制其不良的副作用。

但是，这些措施可能例如通过强迫患者改变其习惯性生活方式削弱患者依从性。此外，改变施用模式，例如从口服变为经直肠，被许多患者认为是不舒服和不卫生的。由此导致的患者依从性降低可导致终止所需的药物疗法。

本发明的一个目的是提高西博帕多在治疗疼痛(优选慢性疼痛)中的耐受性，特别是降低眩晕、恶心和呕吐的频率而不降低镇痛功效和患者依从性。

这个目的已经通过专利权利要求的主题来实现。

发明概述

本发明的第一方面涉及用于治疗疼痛的西博帕多，其中西博帕多是根据施用方案施用的，所述施用方案包括

(i)第一施用间隔，持续至少1天，优选至少连续2天，其中在第一施用间隔的每一天施用第一日剂量的西博帕多；

(ii)第二施用间隔，持续至少1天，优选至少连续2天，并且没有中断紧接着第一施用间隔，其中在第二施用间隔的每一天施用第二日剂量的西博帕多；

其中西博帕多的所述第一日剂量低于西博帕多的所述第二日剂量。

施用方案优选分为滴定阶段，滴定阶段没有中断紧接着连续阶段。