[发明专利]一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用，所述用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂包含以下成分：15‑150mg/mL尼妥珠单抗、150‑20000IU/mL透明质酸酶、10‑100mM缓冲剂、5‑200mM稳定剂、0.01‑0.1％(w/v)非离子表面活性剂。本发明通过将尼妥珠单抗配合透明质酸酶以及非离子表面活性剂、缓冲剂、稳定剂而得到高浓度的尼妥珠单抗制剂，使得得到的尼妥珠单抗制剂在含有高浓度尼妥珠单抗的情况下适合用于皮下或肌肉注射。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用。

背景技术

尼妥珠单抗是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的单抗药物，用于治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体，它能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。至目前为止，尼妥珠单抗是经静脉内(IV)注射的，静脉注射需要在医护人员指导下完成，耗时较长。通过改变给药途径，如皮下注射或肌肉注射，可极大方便患者或医护人员使用，缩短给药时间，特别对于只需要维持剂量的患者来说，培训他们自己使用，为患者带来极大的方便。

大分子蛋白药物肌肉或皮下注射，往往需提高注射蛋白的浓度，减少因降解和吸收效率低引起的有效药物不足。同时，还需要使用一种透明质酸酶，以降低体内的透明质酸，提高组织中液体渗透能力，有利于药物的吸收。

透明质酸酶是降解透明质酸(又称乙酰透明质酸或透明质酸盐)的酶家族的一种，有酸性透明质酸酶和中性透明质酸酶，只有中性透明质酸酶才具有降解透明质酸的活性。透明质酸是胞外基质的必需组分以及间质屏障的主要成分，通过催化水解透明质酸，透明质酸酶降低透明质酸的粘度，从而提高组织的通透性。因此，透明质酸酶常被用作与其他药物联用的扩散剂或分散剂，以利于药物的分散与传递。透明质酸酶可以和其他药物组成一个共同的配方，也可以单独使用，在使用其他药物前注射透明质酸酶。

采用皮下或肌肉注射的大分子药物在抗体中越来越普遍，如高浓度的抗HER2单抗(用于治疗乳腺癌等肿瘤)；高浓度的贝伐珠单抗(用于治疗肺癌等肿瘤)；高浓度的阿达木单抗(治疗自身免疫疾病)等，这些单抗用于皮下注射时均需极大提高单位体积的蛋白浓度，并且添加透明质酸酶，以增加皮下组织的通透性，利于药物的吸收。

皮下或肌肉注射的体积一般小于2mL，这是由于大体积注射后产生的反压导致皮下组织水肿，因此需要提高单位体积的蛋白浓度或采用多点注射的方法来解决这个矛盾。采用皮下或肌肉注射一般情况下可添加一定有效剂量的透明质酸酶，降解皮下组织内的透明质酸，以增加组织的通透性，有利于药物的吸收。

然而，增加单位体积内单抗的含量(如几倍、十倍、十几倍等)是有挑战性的，因为大多数蛋白在高浓度下容易形成聚体，聚体会引起治疗性蛋白的免疫原性，致使治疗的失败。

尼妥珠单抗注射液，是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物(泰欣生)，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物导弹”之称。然而尼妥珠单抗注射液目前只能采用静脉注射，目前还未见皮下注射和肌肉注射液的报道。

在本领域，如果能够开发一种可以进行皮下注射和肌肉注射液的尼妥珠单抗注射液将为肿瘤的治疗提供更加方便快捷的治疗手段。

发明内容

针对现有技术存在的问题提，本发明的目的在于提供一种尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用，特别是提供一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种用于皮下或肌肉注射的尼妥珠单抗制剂，所述尼妥珠单抗制剂包含以下成分：