[发明专利]抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途

说明书

本发明提供了抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途。具体地，本发明公开了一种式A所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有较佳的预防或治疗心肌肥厚作用，具有较好的开发及应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种抗心肌肥大的药物、制备方法和用途。

背景技术

心肌肥厚是心肌细胞对高血压、瓣膜病、急性心肌梗死及先天性心脏病等常见临床疾病的一种基本应答，是心室重塑过程中最主要的表现形式，同时也是影响心血管疾病病死率和发病率的独立危险因素。以心肌细胞体积的增大、蛋白合成增加、肌小节重构为特征，传统上分为两种不同的表型：一是向心性心肌肥厚：主要是心脏在长期压力负荷(后负荷)超载的作用下，收缩期心室壁张力增加，引起肌原纤维中新形成肌节并联性增生，使心肌纤维增粗，室壁增厚，心腔无明显扩大；二是离心性心肌肥厚：主要是心脏在长期容量负荷(前负荷)超载的作用下，舒张期室壁张力增加，使肌原纤维中新形成肌节串联性增生，导致心肌纤维长度增加，心室明显扩大

不同刺激通过激活不同的信号传感器和信号通路，从而产生不同的分子表型。心肌肥厚发生中有三种跨膜信号装置起传感器作用：G蛋白耦联受体、具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体和非受体酪氨激酶的细胞因子受体。心肌肥厚本质是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果，细胞内信号转导是肥大刺激与核内基因转录活化的重要环节。不同刺激诱导的心肌肥厚可能具有不同的“分子表型”，这主要取决于它们启动的信号转导途径。而且各信号通路之间相互作用相互影响。

正是由于心肌肥厚发生的机制十分复杂，介导心肌细胞肥大的信号转导通路有多条，而且各个通路之间又存在千丝万缕的联系，形成错综复杂的信息网络。目前临床上用于治疗心肌肥厚的药物主要有以下几种：1)血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin convertenzyme inhibitors，ACEIs)；2)血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ阻断剂(Angiotensin Ⅱtype1receptor blockers，ARBs)；3)Beta受体抑制剂；4)钙拮抗剂(Calcium antagonists,CAs)；5)利尿剂。

在临床上以及基础研究中应用比较多的改善心肌肥厚的中药或化合物单体主要有：丹参、槲皮素、川芎嗪、三七、黄连素、人参、苦参碱等。

不同的中药化合物作用于心肌肥厚的作用机制可能有所不同，在心肌肥厚发生的不同病理过程中发挥的作用也不尽相同，一类是调控心肌收缩力和血管功能，包括：1)改善心脏指数及心脏组织学；2)对醛固酮拮抗和血管紧张素拮抗作用；3)改善血流动力学；4)抗心肌纤维化；5)提高心肌能量供应；6)调节离子通道。另一类是减少细胞损伤，包括：1)减少过氧化反应方面；2)抑制细胞凋亡及相关蛋白、基因表达。

因此，本领域急需开发治疗和控制心肌肥厚的特异性有效药物。

发明内容

本发明发现了QY84139及其抗心肌肥大作用，本发明的目的在于提供具有抗心肌肥大的化合物QY84139及其该发明的化合物在制备抗心肌肥大的药物中的应用，以及以该化合物为有效成分的药物组合物。

本发明的另一目的还在于提供制备QY84139化学合成方法。

在本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中，