[发明专利]靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属药物化学领域，具体涉及靛红类似物在抗肿瘤药物的应用，通过药物化学拼合原理将靛红和α，β不饱和酮拼合，合成了一系列靛红类似物。这些化合物对3种肿瘤细胞具有较好的抑制活性，并且通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤细胞迁移以及阻滞细胞周期G2/M期起到抗肿瘤作用，体内实验结果也表明这些化合物能够抑制肿瘤生长。

技术领域：

本发明属药物化学领域，具体而言，本发明涉及靛红类似物在抗肿瘤药物的应用，这些靛红类似物通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤细胞迁移以及阻滞细胞周期从而达到很好的体外和体内抗肿瘤作用。

背景技术：

化疗仍然是目前治疗肿瘤的主要方式，但由于化疗药物具有毒副作用和耐受性差等原因，限制了它们对于肿瘤患者的使用。因此，寻找有效的、未开发的化疗药物，仍然是一个巨大的挑战。活性天然产物由于其毒副作用较小，以天然产物为先导至今仍然是新药发现的重要途径。靛红是人体内的一种内源性物质，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性。研究表明，药物分子含有靛红片段具有强效的抗肿瘤活性，如美国食品与药物管理局批准上市的含有靛红片段的药物SU5416与SU11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。同时，具有靛红片段的药物在临床试验中也证明了优异的抗肿瘤效果，包括酪氨酸激酶抑制剂SU5416和SU6668。研究发现SU5416对多种NCI细胞系表现出极高的效力，并且SU6668在异种移植物中具有显着的抗肿瘤活性。因此，通过对靛红其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。

α，β不饱和酮(迈克尔受体)被认为是一种常见的骨架，存在于许多天然产物中。例如，黄酮类化合物姜黄素和黄腐酚都含有α，β不饱和酮结构，它们能够通过抑制癌细胞的生长和诱导癌细胞的细胞凋亡，显示出强烈的抗癌活性；研究表明其抗肿瘤生物活性很大程度上归因于α，β不饱和酮的存在。此外，将α，β不饱和酮结合到药物中通常会提高药物的抗肿瘤活性，因此，使用α，β不饱和酮修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗肿瘤药物引起了我们的研究兴趣。

已有部分研究以靛红为基本骨架设计合成多种类型的衍生物，并研究其药理学活性，以期寻找到高效低毒的药物。例如，中国专利申请CN201710735866.0号公开了靛红唑类化合物及其制备方法和应用，并发现靛红唑类药物具有一定的抗菌作用，但是未见靛红类似物抗肿瘤活性研究的中国专利。本发明人经过长期和艰苦的研究实践，通过药物化学的拼合原理，将靛红和α，β不饱和酮拼合在一起，合成了一系列靛红类似物，发现了多个具有良好抗肿瘤活性的化合物。其中化合物6a能够抑制肿瘤细胞生长和迁移以及阻滞细胞周期从而达到很好的体外和体内抗肿瘤作用。因而，这些抗肿瘤活性化合物有望用于抗肿瘤药物的应用。

发明内容：

本发明目的在于提供一个含有α，β-不饱和酮骨架的靛红类似物用于抗肿瘤药物的应用。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的所述的靛红类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。

具体而言，本发明设计合成所述11个靛红类似物(5c、5d、5f、5g、5i、5j、5l、5r、6a、6b、6c)，及其他对照化合物结构如下(实施例1)：