[发明专利]一种盐酸莫西沙星光降解产物及其制备方法和检测方法

说明书

本发明公开了一种莫西沙星光降解产物及其制备方法、分析检测方法和其在莫西沙星有关物质检查时作为杂质对照品的用途。本发明发现了一种新的莫西沙星光降解产物，该降解产物结构首次报道；本发明提供的所述光降解产物的制备方法简单易行，可大量制备该降解产物；本发明提供的液相分析方法能快速检测出所述降解产物，选择该降解产物的最大吸收波长作为检测波长，提高了该降解产物的检出率，结果准确可靠；本发明提供的光降解产物可以用于莫西沙星及其制剂的有关物质检查，进一步提高莫西沙星及其制剂的质量标准，提高其安全性和可控性，为莫西沙星的安全用药提供了重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解产物，以及该光降解产物的制备方法和分析检测方法。

背景技术

盐酸莫西沙星是第四代喹诺酮类抗生素，由德国拜耳公司1999年推出，于2002年在我国上市，商品名为拜复乐，至今已上市十几年。盐酸莫西沙星抗菌谱广、杀菌力强，不仅保留了第3代喹诺酮类抗菌药对革兰氏阴性菌良好的抗菌活性，其8-甲氧基部分又增强了对革兰阳性菌、厌氧菌及非典型致病菌，如支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性。而且盐酸莫西沙星口服吸收良好，具有良好的药代动力学特性和组织穿透性，绝对生物利用度可达90％，血浆蛋白结合率为50％，具有体内药物浓度高、血浆消除半衰期长、疗效好、不良反应少、耐药性低等优点。临床上盐酸莫西沙星广泛用于社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎、泌尿生殖系感染、继发性腹膜炎、强直性脊椎炎和皮肤、皮下组织感染等疾病的治疗。盐酸莫西沙星化学结构如下：

该原料药的质量标准在英国药典2015版、欧洲药典8.0、美国药典40版中均有收载，杂质控制要求为五个已知杂质A、B、C、D、E，限度不超过0.1％，未知杂质限度不超过0.1％，总杂质限度不超过0.3％。

五个已知杂质A、B、C、D、E，化学结构如下：

国际上公认的药品注册要符合人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)及欧洲药典的规定，这些规定对药物中的杂质进行了严格的要求。原料药中的杂质是指存在于原料药中但其化学结构与原料药不一样的任何一种成分；制剂中的杂质是指制剂中除了原料药或赋形剂以外的其他任何成分。由于药物中的杂质无治疗作用，或者影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人们的健康，因此，必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据。ICH要求申报者应对原料药和制剂在合成、精制和储存过程中最可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，该描述应对合成中的化学反应、由原料引起的杂质及可能的降解产物进行合理科学地评估，并且申报资料中还应对实际存在的表观量大于或等于0.1％的杂质和表观含量在0.1％以下的具有强烈生物作用的毒性杂质，予以定性或确证其结构。对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。

另外，ICH对于原料药和制剂的光稳定性进行了详细的规定，要求对原料药和制剂的光稳定特性应经过考察并评估，以保证适当的光照应不会引起不可接受的变化。ICH具体对光源、样品温度、放置环境、光照强度和光照方法等实验条件进行了规定，并要求所建的试验方法应能分离并检测研究中出现的光降解物质。光稳定性研究可以确定在制剂生产和处方配制过程中所必要的预防措施，以及是否需要避光包装，具有十分重要的意义。

现有的盐酸莫西沙星质量标准中，有关物质液相分析方法的洗脱强度较弱，可能无法将降解产物都分离检测出来。这些漏检的降解产物无疑会降低盐酸莫西沙星的质量，如不对这些降解产物严格控制，可能会对人体产生严重的毒副作用。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用洗脱强度高的洗脱剂对盐酸莫西沙星的破坏性试验样品和稳定性试验样品进行分析，在光破坏样品中发现了一种新的光降解产物，该光降解产物在稳定性试验长期9个月未避光样品中被检测到，含量达0.1％，且含量随时间增高。因此：