[发明专利]双醋瑞因注射型温敏凝胶及其制备方法

说明书

本发明提供一种双醋瑞因注射型温敏凝胶，包括双醋瑞因、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和HPMC，所述双醋瑞因、P‑407、P‑188、HPMC的浓度比(w/v)为0.5％：17～22％：1～5％：0.3～1.0％。制备步骤如下：将HPMC用室温水溶胀成HPMC溶液；将泊洛沙姆P‑407和泊洛沙姆P‑188均匀撒在HPMC溶液表面，过夜溶胀溶解后得到空白温敏凝胶溶液；将双醋瑞因用DMSO充分溶解制得双醋瑞因溶液后加入到空白温敏凝胶溶液制得双醋瑞因温敏凝胶溶液。本发明制得的双醋瑞因注射型温敏凝胶由水溶性高分子材料制备而成，具有良好的组织相容性、生物黏附性，在用药部位滞留时间长，能达到缓释长效、降低胃肠道的副作用目的。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种双醋瑞因注射型温敏凝胶及其制备方法。

背景技术

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的退行性骨关节病。本病在中年以后多发。国内的初步调查显示，骨性关节炎的总患病率为15％，40岁人群的患病率为10％～17％，60岁以上则达50％。而在75岁以上人群中，80％患有骨性关节炎。临床上以关节肿痛、骨质增生及活动受限最为常见。80％的骨性关节炎患者活动受限，25％骨性关节炎患者不能自主完成主要日常活动，给家庭和社会带来沉重的负担。

双醋瑞因是一种白细胞介素(IL-1)抑制剂。临床研究表明，双醋瑞因可显著缓解骨关节炎症状和有效修正结构，属于改变骨关节炎症状和病情的慢作用药物。双醋瑞因可抑制引起炎症反应和代谢异常的细胞因子白细胞介素(IL-1、IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，发挥抗炎、镇痛作用。双醋瑞因可同时刺激转化生长因子-β(TGF-β)的生成，刺激软骨基质物质的形成，促进软骨修复，重塑关节结构，减缓膝骨关节炎患者关节间隙狭窄的进程。所有的相关试验均显示，双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAID更强的后续效应和更好的安全性。目前临床应用的制剂为双醋瑞因胶囊，其临床应用上的不足为起效慢，通常在治疗2-4周后起效，且需长期用药，每疗程不少于3个月。在常规剂量时的不良反应主要有腹泻、头痛、恶心及疲乏等。因此研究双醋瑞因新的给药途径以改善口服制剂的不足，具有较显著的临床意义。

温度敏感型凝胶是目前研究最为广泛的一类原位凝胶。温度敏感型凝胶的形成机制一般是由于贮藏条件和用药部位温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变。这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌段间和溶剂间的相互作用有关。聚氧乙烯—聚氧丙稀嵌段共聚物(泊洛沙姆407)是一种由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙稀(PPO)组成的嵌段共聚物，具有表面活性且没有明显的生物活性，是一种低毒，易代谢，研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子辅料。浓度20％～30％的泊洛沙姆407(Pluronic F127)水溶液具有受热反向胶凝的性质，即在低温下是自由流动的液体，而温度升高，则成为凝胶态。利用这一独特性质可设计注射植入给药系统。Ricci等研究了利多卡因在泊洛沙姆407凝胶中的释放，泊洛沙姆407是温敏型聚合物，结果发现，泊洛沙姆407凝胶的应用延长了利多卡因在注射部位的滞留时间，延缓了药物的释放，增强了药效，药物释放与凝胶的粘稠度和加入的添加剂(如盐、有机溶剂)有关，随着泊洛沙姆407浓度的增大，药物的释放逐渐减慢，并且还发现0.9％NaCl和5％PEG400能够加快利多卡因在泊洛沙姆407凝胶中的释放速度。Mansoor等以质量分数20％的泊洛沙姆407为基质，制备了紫杉醇注射用温敏原位凝胶，胶凝温度为21℃，将其注射于小鼠黑色素瘤实体内，明显抑制肿瘤生长率，延长小鼠生存时间。陈燕军等以质量分数16％的泊洛沙姆407和6％泊洛沙姆188为基质，制备了中药肿节风提取物注射用温敏原位凝胶，胶凝温度为33℃，体外释放行为符合Higuchi方程。

发明内容