[发明专利]三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用

说明书

本专利公开了三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，所述三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的结构式为：该化合物用于抗革兰氏阳性菌、抗革兰氏阴性菌或者抗真菌活性。本发明通过改进制备方法得到更多的三氯化合物的，此外对改化合物的抗菌活性进行了筛选，结果表明该化合物具有广谱抗菌活性，具有抗革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌(MRSA)及其耐药菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌活性；具有抗革兰氏阴性菌如产生超广谱β‑内酰胺酶的大肠杆菌(ESBL)、变形杆菌、布氏杆菌活性；具有抗真菌活性如白色念珠菌。

技术领域

本发明涉及微生物技术领域，具体涉及一种三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用， 尤其涉及一种三氯取代卤化II型聚酮类化合物zunyimycin C的应用。

背景技术

链霉菌来源的天然产物往往具有很好的生物活性和成药潜力，是抗生素的重要来源。但 随抗生素的滥用，许多“超级细菌”的出现，给临床上病原菌感染等疾病的治疗带来巨大的 挑战，有些超级细菌出现了无药可医的现象。鉴于当前日益严峻的抗菌形势，加大抗生素研 发力度，探索和研发新抗生素成为当务之急，也是解决抗生素耐药问题有效途径。

链霉菌来源的卤化天然产物具有结构新颖、活性良好等特点。如：具有抗白血病活性的 氯化聚酮neocarzillin A；对小鼠肿瘤细胞具有抑制作用的BE－19412A及其甲基化产物； 对人体不同肿瘤细胞具有抑制作用的聚酮chinikomycins A；对多耐药结核分枝杆菌有杀菌 作用的chlorophenazine。此外临床上抗感染的万古霉素，替考拉宁以及2014年美国FDA 批准上市的抗耐药菌感染抗生素新药达巴万星，奥利万星及泰地唑胺，它们都属于卤化天然 产物。

本申请人前期从贵州特殊生境梵净山土壤中分离鉴定一株命名为Streptomycessp. FJS31-2菌株(菌株保藏号：CGMCC4.7321)，并通过次级代谢产物研究，分离鉴定得到新型 氯化聚酮系列的化合物zunyimycin A、zunyimycin B、zunyimycin C，如中国专利CN106167495A公开的一种卤化II型聚酮类抗生素化合物、制备方法及其应用，该卤化II 型聚酮类抗生素化合物即为化合物zunyimycin C，

但是由于制备方法的缺陷，获得的产量较小，得率也低，同时因为此产量很少(每个化 合物大约7mg左右)，所以只做了耐药金黄色葡萄球菌活性，为了进一步获得其他抗菌活 性，申请人对制备方法进行了研究，最终获得高生物量的制备方法，并对其他抗菌活性进行 了研究。

发明内容

本发明意在提供一种三氯取代的II型卤化聚酮类化合物其他抗菌活性的研究。

三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，所述三氯取代的II型卤化聚酮类化合物 的结构式为：

该化合物用于抗革兰氏阳性菌、抗革兰氏阴性菌或者抗真菌活性。

该三氯取代的II型卤化聚酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、菌株的活 化：从-80℃冰箱中取出保存的分类名为：链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2菌株，菌株的 保藏编号为CGMCC NO.4.7321，保藏日期为2016年6月2日，保藏单位为中国微生物菌种保 藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址是北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微 生物研究所，活化时：以无菌接种环挖取菌株的孢子，十字划线接种于基础培养基的平板上， 28℃下静置培养3d，挑取单菌落传代至第三代后放大培养；

步骤二、发酵产物的发酵培养：选用改良GYD固体培养基发酵培养，培养基中加入琼脂 粉，28℃，静置培养17d，菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，减压浓缩，得到发酵产物；