[发明专利]苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201711225990.9 | 申请日： | 2017-11-29 |
| 公开（公告）号： | CN109836382B | 公开（公告）日： | 2021-11-05 |
| 发明（设计）人： | 范兴宝;张亮;陈安丰;周炳城 | 申请（专利权）人： | 江苏豪森药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D215/22 | 分类号： | C07D215/22;C07C233/59;C07C231/02 |
| 代理公司： | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人： | 薛琦;陈卓 |
| 地址： | 222047 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 苹果酸 卡博替尼 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.卡博替尼的制备方法，包括以下步骤：
式（II）化合物与式（VII）化合物在碱B作用下缩合得到卡博替尼；
其中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苯甲基或苯乙基；
碱B为双（三甲基硅基）氨化钠；
反应温度为-20℃~10℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与反应溶剂的重量体积比为100:1 g/L -20:1 g/L。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与反应溶剂的重量体积比为60:1 g/L -40:1 g/L。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与反应溶剂的重量体积比为50:1 g/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与式（VII）化合物的摩尔比为1:1-1:2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与式（VII）化合物的摩尔比为1:1-1:1.5。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与式（VII）化合物的摩尔比为1:1.4。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与碱B的摩尔比为1：2~10。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）化合物与碱B的摩尔比为1：6~10。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为-5℃~5℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括将式（I）化合物在碱A作用下与4-氨基苯酚进行取代制备得到式（II）化合物；
所述碱A选自叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢化钠和双（三甲基硅基）氨化钠中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
16.苹果酸卡博替尼的制备方法，其特征在于，在权利要求1~15中任意一项所述步骤的基础上，还进一步包括下列步骤：
式（III）化合物与苹果酸作用下得到N-（4-｛[6,7-双（甲氧基）喹啉-4-基]氧基｝苯基）-N1-（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐；
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，反应溶剂为四氢呋喃。
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