[发明专利]一种抗耐药菌的复合纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗耐药菌的复合纳米制剂，所述复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，所述阳离子抗菌肽的序列为RIVVIRVA、KIWVIRWR、RIWVIRWR、RIWVIWRR或RRWVIWRR中的一种；所述阴离子脂质体内包裹有抗生素药物。本发明复合纳米制剂基于阳离子抗菌肽对细菌外排机制的干扰，以抗菌肽和脂质体药物联合作用于耐药菌种，使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，抗菌肽与抗生素协同增效发挥抗菌效果，从而大大降低了复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度，有效提高了复合纳米制剂的抗菌活性。

技术领域

本发明涉及一种抗耐药菌的复合纳米制剂，还涉及上述抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法，属于生物医用材料技术领域。

背景技术

随着新型抗生素的不断问世以及在全球范围内的广泛应用，细菌对抗生素的耐药性日益突出，这已成为一个很严重的全球公共卫生威胁，特别是超级细菌(如：新德里金属β-内酰胺酶泛耐药细菌)的出现，对现有抗生素几乎全部耐药，更加重了人们对耐药性问题的担忧。

细菌耐药性的发生是细菌适应环境改变的一种生存方式，细菌所处的环境中存在抗生素时，将对细菌产生一种选择性的压力，只有那些产生耐药性基因的细菌能够生存。抗生素的不合理使用会加剧这一过程。细菌对抗菌药物产生耐药性主要通过灭活酶、靶位改变、代谢途径的改变、膜通透性改变以及外排系统等耐药机制来完成。研究表明主动外排是细菌耐药的一个基本机制(Journal of Bacteriology，1983：155-531.)，基于外排机制产生的外排泵抑制剂对减少耐药菌株的出现能起到一定作用。因此，研究和开发外排泵抑制剂已成为有望解决细菌耐药性/多重耐药性的一个重要途径，如何逆转固有耐药和获得耐药菌株耐药性的作用、恢复药物敏感性、提高临床疗效，更是研究开发的重点和难点。

抗菌肽是宿主防御体系中天然免疫系统所产生的具有一定杀菌效果的短肽类物质，具有广谱抗菌性。在一定抑菌浓度下，抗菌肽能够细菌生物膜/壁组成成分或胞内细胞器等多种微生物靶位相互作用，破坏细胞质膜的完整性，干扰细胞的正常代谢活动，最终导致细菌死亡。这种特性是与抗菌肽的疏水性、净正电荷量、构象的柔韧度以及二级结构有关。虽然一些抗菌肽有着十分有效的直接杀菌特性，被认为是天然抗生素，但并非所有的阳离子抗菌肽都是通过直接杀菌活性而对宿主细胞起保护作用的，因为在生理相关条件下，多数抗菌肽的直接抗菌活性是受到抑制的，此时抗菌肽却能与宿主免疫系统相互作用，表现出很多免疫调控功能。一种能够在抗菌肽较低浓度下仍然能表现出对细菌外排机制起到良好干扰(抑制)和高抗菌活性的复合抑制剂的开发很有必要。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种抗耐药菌的复合纳米制剂，该复合纳米制剂基于阳离子抗菌肽对细菌外排机制的干扰，以抗菌肽和脂质体药物联合作用于耐药菌种，使细菌原来耐的抗生素发挥杀菌作用，从而大大降低了复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度，有效提高了复合纳米制剂的抗菌活性。

本发明还要解决的技术问题是提供上述抗耐药菌的复合纳米制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：

一种抗耐药菌的复合纳米制剂，所述复合纳米制剂由阳离子抗菌肽与阴离子脂质体通过静电作用复合而成；其中，所述阳离子抗菌肽的序列为RIVVIRVA、KIWVIRWR、RIWVIRWR、RIWVIWRR或RRWVIWRR中的一种；所述阴离子脂质体内包裹有抗生素药物。

本发明复合纳米制剂基于静电相互作用，阳离子(抗菌肽)和阴离子(脂质体)复合后结构稳定，在溶液中，这种阴阳离子相互作用的脂质体很稳定，当跟细菌接触时，抗菌肽首先发挥作用，进入细菌细胞，此时脂质体释放出抗生素，由于所用的抗菌肽可以抑制细菌的外排机制，所以此时脂质体释放的抗生素也是有效的，即也可以起到杀菌效果，从而抗菌肽与抗生素能够协同增效发挥抗菌效果，进而有效降低复合纳米制剂中抗菌肽和抗生素的最低抑菌浓度。