[发明专利]多臂靶向偶联物

说明书

本发明公开了一种多臂的、由水溶性聚合物修饰的脑靶向药物偶联物及其盐。该药物偶联物具有如下结构式：本发明为一个多臂聚合物修饰的靶向抗癌偶联物，其中，水溶性的聚合物修饰可增强该偶联物的水溶性，提高载药量；靶向分子LRKLRKRLLLRKLRKRLL增加脑靶向性，使得该偶联物更易通过血脑屏障，挥脑靶向肽的作用，使其在目标组织的浓度更高。

技术领域

本发明总体上涉及多臂靶向偶联物。具体地，本发明涉及多臂PEG修饰的靶向抗癌偶联物，更具体地说，本发明为将脑靶向分子通过多臂PEG与抗癌药物连接成的偶联物。

背景技术

多年来，已经提出了用于改进生物活性剂的稳定性和递送的多种方法。与药用试剂的配制以及投递相关联的挑战可以包括：该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解。尽管已经设计了许多办法来改进药用试剂的递送，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价附接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂的使用、盐类的结构、等等。

WO2005028539、WO2010019233、WO2011063156、WO2011063158公开了一种处于临床三期的药物nktr 102，该药物主要用于转移性乳腺癌，由Nektar Therapeutics研发。该药物是一种水溶性的多支链聚合物药物前体，以提高药物的负载，结构如下：

该化合物是使用多臂PEG与伊立替康连接，以提高水溶性，增加载药量，在抗癌作用不变的情况下，降低副作用。但该药物仍具有缺点，比如，靶向性较差，不能作用于特定的癌细胞，在杀死癌细胞的同时，也会影响正常细胞的性能，而使不良反应发生率仍然比较高。

载脂蛋白E(APOE基因，apoE蛋白)除了在脂类代谢中的作用，近年研究聚焦于其在中枢神经系统疾病中的重要作用。由于apoE全蛋白分子量大，不能透过血脑屏障，体外合成来自受体结合域的拟apoE肽备受关注。

apoE系34kD的糖蛋白，由一个10kD的脂结合结构域和一个22kD的受体结构域(结合低密度脂蛋白家族的受体)组成。由于是天然的内源性蛋白，治疗人类疾病比较安全，在中枢神经系统生理、病理中的作用越来越受到重视。内源性apoE或脑室内注射apoE全蛋白通过下调中枢神经系统炎症反应、减轻氧化应激、抗兴奋性氨基酸毒性、直接增加神经营养等发挥神经保护作用。

但是由于完整的apoE分子量大，正常状态下不能通过血脑屏障，限制了其作为外源性药物的应用。因此学者们致力于合成来源于apoE受体结合域的小分子肽。

合成的小分子肽保留了受体结合域的大部分天然三维结构，保留了全蛋白的大部分特性，能与apoE全蛋白竞争巨噬细胞表面的受体结合位点，启动信号级联反应通路，从而发挥其神经保护作用。

传统的治疗肿瘤的药物普遍存在对肿瘤组织选择性差，毒副作用大等缺点，如何设计出良好的药物传递系统成为近年来的研究热点。

LRKLRKRLLLRKLRKRLL是一种apoE拟肽，可通过血脑屏障，发挥脑靶向肽的作用。

LRKLRKRLLLRKLRKRLL的结构如下：

发明内容

本发明公开了一种全新的具有靶向性的多臂药物偶联物，该偶联物如式(I)所示：

为进一步说明本发明的发明构思，上述偶联物可表述为式(Ⅱ)：