[发明专利]补骨脂乙素在制备急性髓细胞性白血病治疗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化工和医药领域，具体地说，是补骨脂乙素在制备急性髓细胞性白血病(AML)治疗药物中的应用。

背景技术

急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)，是髓系造血干/祖细胞恶性疾病，其主要特征是造血干细胞(HSCs)的异常生长和分化，在此过程中，未成熟的骨髓前体细胞(骨髓细胞)在骨髓和外周血中积累。该病恶性程度高，根据流行病学的统计，我国白血病的自然发病率为3/10万～4/10万，并呈现增长趋势。全国目前有400万名白血病患者，每年新增约4万名白血病患者，其中2万多名是儿童，而且以2～9岁的儿童居多。因此，AML严重危害儿童生命健康，同时也给国家和政府造成极大负担，制约社会和经济发展。

目前临床上对AML并无特别有效的治疗方法，无法对其进行彻底根治，缺乏令人满意的治疗药物。AML的基本治疗模式是先以高剂量化疗为主，以期获得长期缓解(CR)，缓解后再给予巩固、强化治疗，或选择择期行干细胞移植治疗的治疗。对于AML的其中一个表型APL(约占AML的10％)可以通过给予ARTA诱导分化进行治疗，然而长期给予高剂量的化疗药物，往往便随着对正常细胞，组织的毒副作用，给病人带来极大的痛苦。因此，研制效果好，副作用小的治疗AML药物，具有十分重要的意义。一直以来，天然产物是药物发现的重要来源，在肿瘤治疗中往往表现出有效、低毒等特性，相比于化学合成药物，具有一定的优势。

人二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，hDHODH)是人体中嘧啶从头合成途径第四步反应的限速酶，在DNA、RNA的合成中发挥着重要作用。因其重要的生物学功能，hDHODH在肿瘤、类风湿性关节炎以及多发性硬化症等疾病的治疗过程中被确证是一个安全有效的靶标。截止到目前为止，已经有多个hDHODH抑制剂已经成功应用于临床。例如，其抑制剂来氟米特被用于风湿性关节炎的临床治疗，并取得了较好的治疗效果。除此之外，另一个hDHODH抑制剂布奎那很早就被临床上作为抗肿瘤药物使用。因此，hDHODH抑制剂的发现以及生物学功能研究是当前研究的一个热点。

补骨脂(学名：Psoralea corylifolia Linn.)又名：破故纸，婆固脂，胡韭子。属蔷薇目，豆科一年生直立草本，果实入药，有补肾壮阳、补脾健胃之功能，并可治牛皮癣等皮肤病。补骨脂乙素又名异补骨脂查尔酮，是一种黄酮类化合物，属于中药补骨脂中的查耳酮成分，具有抗癌，抗炎，抗菌等生物活性。补骨脂为豆科植物补骨脂Psoralea corμli foliaL的干燥成熟果实。

但是关于补骨脂乙素在抗急性髓细胞性白血病中的应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于发现补骨脂乙素具有显著抑制二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)活性的作用，通过抑制细胞内二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)活性，诱导急性髓细胞性白血病(AML)细胞凋亡、分化，从而抑制AML细胞增殖。并且，补骨脂乙素在AML小鼠模型中，表现出较好的安全性以及抗肿瘤效果，具有进一步开发成为抗AML药物的潜在价值。

本发明的第一方面，提供补骨脂乙素在制备急性髓细胞性白血病(AML)治疗药物中的应用。

优选的，所述的急性髓细胞性白血病治疗药物诱导AML肿瘤细胞凋亡及分化。所述诱导AML肿瘤细胞凋亡以及分化是通过抑制细胞内二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)的活性。

优选的，所述的急性髓细胞性白血病治疗药物以二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)为作用靶点。

优选的，所述的急性髓细胞性白血病治疗药物抑制二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)活性。

在所述的急性髓细胞性白血病治疗药物中，补骨脂乙素作为一种靶向二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)凋亡以及分化途径的调控因子。

本发明中所述的补骨脂乙素可以诱导HL60细胞凋亡、分化。具体的，补骨脂乙素可以特异性地通过抑制AML细胞内二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)的活性，引起癌细胞代谢紊乱，最后引起AML细胞的凋亡、分化，且补骨脂乙素的凋亡、分化效应依赖于二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)的活性。

本发明的第二方面，提供一种急性髓细胞性白血病治疗药物，所述的急性髓细胞性白血病治疗药物的活性成分为补骨脂乙素。

优选的，所述的急性髓细胞性白血病治疗药物还包括药学上可接受的辅料。