[发明专利]一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法

说明书

本发明公开了一种呋喃唑酮AOZ‑D4的合成方法。该方法包括下述步骤：1)在TFAA存在下，使氘代乙酸与溴素进行反应，得到氘代溴乙酸；2)使氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl₂)在DMF中进行反应，然后再加入苄醇继续进行反应，得到氘代溴乙酸苄酯；3)将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD₄的THF溶液中进行反应，得到氘代溴乙醇；4)将水合肼溶于无水乙醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入氘代溴乙醇进行反应，得到氘代2‑羟乙基肼；5)在碱存在下，使氘代2‑羟乙基肼与碳酸二甲酯反应，合成呋喃唑酮AOZ‑D4。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。

背景技术

呋喃唑酮(furazolidone)是5-硝基糠醛和3-氨基-2-唑烷二酮形成的腙，俗称痢特灵，属于硝基呋喃类药物。它是20世纪40年代后期开始使用的合成光谱抗菌药，具有一定抗菌消炎作用，被广泛应用于防治畜禽、水生动物疾病、水生动物养殖环境杀菌消毒和防治畜禽肠道感染。许多研究已经证明了呋喃唑酮具有很强的副作用(王庆伟,刘雪英,李平,程建峰.呋喃唑酮的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志.2000(03):55-6.)，是一种诱变致癌剂，美国、日本及我国都已经禁止使用该药。呋喃唑酮在生物体内代谢速率很快，在很短时间内代谢完全，所以仍然再广泛使用，但是其主要代谢物3-氨基-2-唑酮(AOZ)却是一种致癌作用更强的物质，其在胃酸条件下直接代谢成为具有强烈致突变性和致癌性的β-羟乙基肼，不但能够与组织蛋白结合，很难消除，并且与蛋白结合后能够释放出来一种诱导有机体突变的物质(Hoogenboom LAP,Van Bruchem GD,Sonne K,Enninga IC,Van Rhijn JA,Heskamp HH,et al.Absorption of a mutagenic metabolite released from protein-bound residues of furazolidone[J].Environmental Toxicology andPharmacology.2002,11(3):273-87.)。由于毒副作用明显，对人类健康具有潜在危害，呋喃唑酮代谢物已在药物研发及动物源性食品、饲料生产领域禁止被使用(Stehly GR,PlakasSM,el Said KR.Liquid chromatographic determination of furazolidone in shrimp[J].Journal of Aoac International.1994,77(4):901.)。国际食品法典委员会(CAC)的兽药残留委员会(CCBVDF)、欧盟、美国、日本等一些发达国家规定动物源性食品中不得有硝基呋喃残留，并禁止将呋喃唑酮作为药物添加在饲料中。同许多国家一样，我国农业部制订的NY5070-2002《无公害食品水产品中鱼药残留限量》及GB18406.4-2001《无公害水产品安全要求》规定，水产品中不得检出呋喃唑酮，同时禁止在饲料中添加。

由于硝基呋喃代谢物呋喃唑酮AOZ具有致癌作用，农业部将其列入非法添加的药物。为配合农业部对本违禁药物的监管，相关检测机构和研究院所研究了多种检测呋喃唑酮AOZ的标准方法。其中，最普遍使用的方法是利用液质联用技术采用内标法检测呋喃唑酮AOZ的含量。内标法使用的内标即为本发明的目标化合物AOZ-D4。目前，未见有相关呋喃唑酮AOZ-D4的合成文献和专利。

发明内容

本发明的目的是提供一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。

所述呋喃唑酮AOZ-D4的结构式如式I所示：

其中，D表示为氘代。

本发明所提供的呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法，包括下述步骤：

(1)合成氘代溴乙酸