[发明专利]一种倍半萜类天然小分子化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种倍半萜类天然小分子化合物的新用途。

背景技术

糖尿病是一种由于胰岛素缺乏或胰岛素功能缺陷所致慢性疾病，已成为继癌症、心血管疾病之后第三位严重威胁人类健康的慢性疾病。该类疾病是以高血糖为特征，伴随着血脂异常等肥胖症状。针对糖尿病药物的研发一直是医药行业关注的热点。

目前，抗糖尿病药物主要有：磺酰脲类；双胍类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；噻唑烷二酮类；胰岛素及其类似物等。然而这些药物均存在比较严重或与治疗作用呈相关性的副作用。如：长期服用磺脲类药物使β细胞功能下降，出现肝肾功能损伤，致疲倦、低血糖、消化不良、头痛头晕、内分泌系统功能异常的副作用；双胍类药物具有抑制食欲，提高胰岛素功能，副作用是死亡率高，还不能使葡萄糖的代谢途径恢复正常；α-葡萄糖苷酶抑制剂能延缓糖吸收，防止饭后血糖升高，但会导致低血糖和消化不良；噻唑烷二酮类药物能使胰岛素受体数量得到增多，葡萄糖的存储量会有提高，但是长时间使用会导致癌症，心脏功能损伤；胰岛素的使用使肝肾等器官的损害得到避免，但是长时间使用会使胰岛素对抗，引起心脑血管方面的疾病，最终会导致患者死亡。因此，研发具有全新的作用机理、可以持续控制血糖水平，同时能阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物具有重大的现实意义。

目前，针对糖尿病治疗的糖尿病的新靶点药物有：GKA激动剂、PTP1B抑制剂、GPR-40激动剂及GPR119激动剂等。其中PTP1B抑制剂自上世纪末发现已逐渐成为研发的热门靶点，但到目前为止仍未有针对此靶点的药物上市。根据调研，报道的该靶点研究项目和进入临床的候选药物越来越少，当前在研的PTP1B抑制剂仅有：ISI制药公司的ISIS-PTP1BRx已进入II期临床；TransTech Pharma开发的TTP-814也已进入I/II期临床。基于此，通过对广泛的天然化合物类型进行活性筛选和深入的构—效关系研究，从而发现具有PTP1B抑制活性的苗头化合物甚至先导化合物迫在眉睫。因此对PTP1B抑制剂的研究颇具意义。

发明内容

本发明的目的是对式(I)所示的倍半萜类天然小分子化合物进行研究，式(I)所示的倍半萜类天然小分子化合物为已知化合物，可以通过现有的公知方法制备得到，本发明主要是提供了该化合物的新用途。

式(I)所示的倍半萜类天然小分子化合物(命名为germacrene D)的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性测试表明，其具有良好的PTP1B抑制活性。因此，本发明提供了式(I)所示的倍半萜类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂中的应用。

PTP1B是公知的治疗糖尿病和/或肥胖症的靶点，可以用于治疗糖尿病和/或肥胖症。因此，本发明还提供了式(I)所示的倍半萜类化合物在制备治疗糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。

本发明还提供了一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)活性的方法，其包括向有此需要的对象施用所述倍半萜类化合物。所述对象可以为人或动物，细胞或酶。

本发明进一步提供了一种治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有此需要的患者施用所述倍半萜类化合物。所述患者可以是人或动物。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明并不仅限于此。

实施例1倍半萜类天然小分子化合物germacrene D的制备

(1)干燥的金钱柳(Cyclocaryapaliurus)叶粉碎，用甲醇浸泡3次，每次一周。合并、浓缩浸提液，再加水混悬，用石油醚萃取3次，浓缩萃取液得石油醚浸膏。

(2)石油醚浸膏进行硅胶柱层析(200-300目)处理，以石油醚-乙酸乙酯系统梯度洗脱(体积比：乙酸乙酯0→100％)，收集纯石油醚的洗脱组分；将收集的组分用高效液相分离(ODS-HG-5半制备色谱柱[5μm,250×9.4mm])，高效液相的洗脱液为甲醇/水(体积比)97:3，洗脱速度为2.0mL/min，即得该倍半萜类化合物(germacreneD)，经波谱解析，具有化学式(I)所示的结构：

式(I)化合物的理化性质：