[发明专利]一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法

说明书

本发明提供一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法。具体地，本发明提供一种含有阿立哌唑的固体分散体，所述阿立哌唑分散于载体材料中，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，优选还含有乙基纤维素。本发明采用固体分散技术，采用特定的药物载体，使药物处在高度分散状态，解决了阿立哌唑的难溶性问题，同时在优选的实施方案中，本发明提供的固体分散体能够提高生物利用度，提高药效。

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑的固体分散体及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑是日本大冢制药公司开发的一种新型非典型抗精神病药物，本品是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力非常强。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强激动作用；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高，这种抑制作用可以被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品作用特点不是阻断而是稳定多巴胺系统的作用。同时本品又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂。从而发挥抗精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状。本品口服生物利用度为87%，达峰时间为3～5h，血浆蛋白结合率大于99%。药物在肝脏经细胞色素P450CYP3A4和CYP2D6代谢，代谢途径包括脱氢和羟基化。其主要代谢产物脱氢阿立哌唑占药时曲线下面积(AUC)的40%，对多巴胺D2受体的亲和力与母体化合物相似，并可能具有药理活性。给药量的25% 经肾排泄(其中原形药物少于1%)，另有约55%随粪便排出体外(原形药物占18%)。其凭借作用机理和安全性评价被称为第三代抗精分药，自上以来获得了不菲的成绩。

虽然阿立哌唑是一种良好非典型抗精神病药物，但仍然存在一些难题。阿立哌唑为一种难溶的药物，该药在水等中性介质中的溶解度极低，而水恰恰是用于评价溶出试验中非生物等效性的最为合适的介质。因此，开发一种使阿立哌唑具有良好溶解性质的处方制剂是目前该药口服固体制剂开发的一个难题。

发明内容

由于阿立哌唑为难溶性药物，因此需要解决阿立哌唑难溶性问题。本发明采用固体分散技术，通过溶剂，将阿立哌唑均匀分散在载药材料结构中，从而解决其难溶性问题。

本发明提供了一种阿立哌唑或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的阿立哌唑或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。

在本发明优选的实施方案中，所述的载体材料还含有乙基纤维素。

单独使用共聚维酮作为载体，解决了难溶的问题，使得药物快速溶出，但是这有可能引起药物在体内的大量崩解，造成药物突释，从而导致药物暴露值过高，给患者造成风险，为防止阿立哌唑暴露值过高，加入了乙基纤维素可使得药物在一定程度上缓慢释放，从而保证药物的稳定溶出。

在本发明更为优选的实施方案中，所述的载体材料由共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素组成。其中，共聚维酮可选择共聚维酮S630,聚维酮可选择PVPK30,乙基纤维素可选择乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物，优选乙基纤维素E20。

在固体分散体中，主药与载体的重量比可以在较宽的范围内选择，其中药物与载体材料的重量比优选比例为1 :0.1-1:1.2，优选1:0.3-1:1.0，更优选1:0.5-1:1。

在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使阿立哌唑由结晶变成无定形物，而载体中乙基纤维素含量越低，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料用了乙基纤维素，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮与乙基纤维素重量比为1:1-5:1,优选1:1-3:1。