[发明专利]一种合成阿糖腺苷的方法

说明书

本发明公开了一种合成阿糖腺苷方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以腺苷为原料，在催化量二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和对硝基苯磺酰氯反应，得到2′‑对硝基苯磺酰基保护腺苷，然后在醋酸钾和催化剂作用下，发生取代反应得到2′‑乙酰基阿糖腺苷，最后氨解得到阿糖腺苷。本合成方法原料廉价，步骤短，易于工业化生产，具有实际的应用前景。

技术领域

本发明属于有机化学中核苷合成领域，具体涉及一种合成阿糖腺苷的方法。

背景技术

阿糖腺苷（vidarabine,9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤），药用商品名：腺嘌呤阿糖苷,CAS号：5536-17-4。有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，在性病临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。

目前文献报道的方法有以下几种：

(1) 由卤代糖与腺嘌呤经保护、缩合、水解等反应进行制备[参考文献：Glandemans CPJ, et al: J. Org. Chem., 1963, 28, 3004-3006]。该方法步骤较长，得到的产物为α和β的混合物，分离比较困难，整体收率比较低。

(2) 以阿糖尿苷和腺嘌呤为底物，在酶的作用下，进行碱基转移，得到阿糖腺苷[参考文献：Utagawa T, et al. Agric. Biol. Chem., 1985, 49, 1053-1058]。此方法弊端在于原料阿糖尿苷价格昂贵，不易得到，并且酶的制备需要产气杆菌发酵得到，发酵步骤复杂，提取过程繁琐，不利于工业化生产。

(3) 以腺苷为原料，在微波参与下，经过2′位对甲苯磺酰化，8-位溴代、8-羟基化、8,2′脱水反应、硫化氢开环、Raney镍还原等六步完成[参考文献：何元庆等. 河南师范大学学报（自然科学版）, 2008, 36, 148-150]。该生产方法虽然以廉价原料腺苷为初始原料，但步骤冗长，其中还用到有害气体硫化氢、还原剂瑞尼镍等物质，整体收率较低，成本较高，不利于工业化生产。

(4) 以8-羟基-2′-对甲苯磺酰-N6,3′,5′-三乙酰核糖腺苷为原料，与过量无水肼乙醇溶液中反应得到8-肼基阿糖腺苷，然后在中性介质中，加入氧化剂Hg2O2或H2O2反应生成阿糖腺苷[参考文献：中国发明专利，申请号：95100006.3 ]。此方法原料不能直接获得，需要多步合成，无水肼和氧化汞属于剧毒化学品，存在极大安全隐患。

根据已有的文献或专利资料，对于放大规模而言，各种路线都存在不同程度的不足，加之核苷细微的结构变化在具体反应时性质都会有明显的差异。目前仍需开发出经操作步骤短，原料来源方便易得，具备工业化前景合成阿糖腺苷的技术方案。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种阿糖腺苷合成方法，三步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

一种阿糖腺苷合成方法，其反应操作包括：以腺苷为原料，在二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和吸电子芳基磺酰氯反应，得到2′-磺酰基保护腺苷，然后接着在冠醚作用下和醋酸金属盐发生取代反应，得到2′-乙酰基阿糖腺苷，最后经过氨解得到阿糖腺苷。

反应方程式如下：

具体包括如下步骤：

第一步，腺苷在二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和吸电子芳基磺酰氯反应，得到2′-磺酰基保护腺苷；

第二步，2′-磺酰基保护腺苷在醋酸金属盐和冠醚作用下，反应得到2′-乙酰基阿糖腺苷；

第三步，2′-乙酰基阿糖腺苷，经过氨解得到阿糖腺苷。