[发明专利]一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其应用

说明书

一种具有α‑糖苷酶抑制活性的药物组合物，包括黄酮类化合物和α‑糖苷酶抑制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元‑7‑O‑葡糖苷或儿茶素，所述α‑葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。本发明的药物组合物能更有效的降低餐后血糖，能够抑制以淀粉、麦芽糖和蔗糖为底物α‑糖苷酶活性，更少地使用α‑糖苷酶抑制剂，因此可以提高药效，有效降低α‑糖苷酶抑制剂的毒副作用，而且还有效地解决了药物联用易引发低血糖等问题。

技术领域

本发明涉及一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物，属于医药生物领域。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢紊乱疾病，是由胰岛素分泌及利用障碍引起的以 高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，截至2013年中 国糖尿病患者人数为9840万，居全球首位。全球糖尿病患者人数为3.82亿，每 年有510万人死于糖尿病相关疾病，占总死亡人数的8.39％。根据世界卫生组织 (WHO)预测，2016年全球用于糖尿病的医疗开支将会达到530亿美元，仅次 于肿瘤位列第二。因此，糖尿病药物的研发不仅具有极高的商业价值，更对人 类健康有着十分巨大的意义。

糖尿病人数的不断增加主要来源于II型糖尿病患者，其发病往往伴随着一 系列来源于不良生活习惯的危险因素如吸烟、肥胖、不良饮食、缺乏锻炼等。α- 糖苷酶抑制剂类药物对小肠内的α-糖苷酶具有抑制作用，可延缓并很大程度上 降低碳水化合物在小肠内的消化从而缓解患者的餐后葡萄糖压力。小肠中的不 同α-糖苷酶具有其底物特异性，其中α-淀粉酶可水解淀粉生成寡糖，麦芽糖酶 特异性水解麦芽糖产生葡萄糖，蔗糖酶可水解蔗糖和麦芽糖产生葡萄糖或果糖。 由于其并非完全阻断碳水化合物的消化，因此可满足患者每日正常的能量需求。 阿卡波糖在动物实验和临床中均取得较好的降糖效果，在动物实验中一般使用 每天15-76mg/kg的剂量，而人体实验中根据病情不同，常用的剂量为每天150-350mg。不同的α-糖苷酶具有不同的底物特异性，理想的降糖药物是同时高 效阻断淀粉、麦芽糖和蔗糖水解成葡萄糖的过程，才能够产生较好的降低餐后 血糖的目的。针对α-糖苷酶已开发出多种降糖药物，现已上市的代表药物为阿 卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这些抑制剂通过抑制α-糖苷酶活性从而减少 葡萄糖的吸收，最终起到降低餐后血糖作用的目的。但当前α-糖苷酶抑制剂类 的药物存在不足，一是部分α-糖苷酶抑制剂对不同α-糖苷酶活性差异较大，如 阿卡波糖能够强烈抑制蔗糖酶，但对麦芽糖酶的活性较弱(Accounts of Chemical Research,2014,47,211-225)。二是具有较强的副作用，主要表现为腹胀、胀气等 不适，严重时可致胃肠道疾病。

相比于西药，中药的副作用较小，但其药效却往往较弱。为了发现新的α- 糖苷酶抑制剂，人们也做了很多的尝试，特别是黄酮类化合物因为活性好、毒 副作用低，受到人们更多的关注，黄酮类化合物在自然界中分布十分广泛，在 菊科、豆科、唇形科、芸香科植物中较多，在植物中常以苷元或糖苷的形式存 在。黄芩、云实、麻栎、刺楸、银杏、金银花、木犀草、甜菜等植物均含有黄 酮成分。其中，黄芩苷元、黄芩苷元-7-O-葡糖苷可从黄芩、云实中分离得到； 槲皮素可从刺楸、银杏中分离得到；木犀草素可从金银花、木犀草中分离得到；儿茶素可从甜菜中分离得到。黄酮类化合物对α-糖苷酶的抑制作用也有一些报 道，例如，研究表明，一些黄酮类化合物以及含有黄酮类化合物的植物提取物 具有糖苷酶抑制剂的性质，如杨梅素、槲皮素、山奈酚、非瑟酮、木犀草素、 大豆苷元、染料木素等对于酵母源α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制作用(J Nutr Sci Vitaminol,2006,52,149-153)，桑叶、陈皮、葛根、菊花、银杏、黄芩等植物提 取物中也含有具有酵母α-糖苷酶抑制作用的活性成分(Expert Opin.Ther.Targets, 2012,16,269-297)，但因为酵母源α-葡萄糖苷酶和哺乳动物源α-葡萄糖苷酶结 构的差异，许多植物提取物或黄酮类单体化合物往往对于哺乳动物源的α-糖苷 酶抑制作用较弱，远低于已上市的α-糖苷酶抑制剂，尚不能应用于临床。