[发明专利]头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法

说明书

技术领域

本发明属于原料药工程制药领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法。

背景技术

头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，头孢他啶的良好疗效得到临床医生的广泛认可。近年来，头孢他啶在临床上显示出特定的抗菌活性(对绿浓杆菌引起的全身性感染症有出色的疗效)。因此，尽管其价格较其它头孢抗生素高，但仍得到临床医生的青睐。未来随着国内医疗体制改革的深入，头孢他啶制剂终端市场价格将进一步降低，药物普及的区域也将更加广泛，可以预见其消费量将保持较为稳定的增长趋势。

市场对头孢他啶侧链酸活性酯的纯度要求越来越高，这也符合市场及国家对原料药及药品要求越来越高的趋势。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，优化了产品的质量；成本低，收率高，适合工业化应用。

本发明所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，包括以下步骤：

(1)头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；

(2)保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；

(3)再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，搅拌保温；

(4)降低温度10℃以下，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。

步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。

步骤(1)中升温至28-30℃，保温搅拌0.5-1h。

步骤(2)升温为升温至35-40℃，升温为使用水浴在1-1.5h内升温至35-40℃，保证升温速度缓慢，防止蒸馏速度过快，使产品能够松散，不会结成块状。

步骤(1)和(2)的作用是为了得到的头孢他啶侧链酸活性酯包夹的杂质溶出，便于下一步的进行。

步骤(3)中有机碱为苯胺或三乙胺。

步骤(3)搅拌保温为30-35℃下搅拌保温0.5-1h。

步骤(3)用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，在该pH内，产品中的杂质有很好的溶解性，pH过小起不到溶解杂质的作用，pH过大则碱性过强会影响产品的纯度。

步骤(4)中保温时间为1-1.5h。

头孢他啶侧链酸活性酯粗品为含有单一杂质、副反应的产物、反式等的粗品。优选更适用于纯度在97％以上的头孢他啶侧链酸活性酯粗品的精制。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，纯度在99.75％以上，优化了产品的质量，成本低，收率高，适合工业化应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.1％，杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，并缓慢升温至35℃，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝8.8，33℃搅拌保温1h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.75％，杂质0.25％。

实施例2

向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.3％，相关杂质2.6％)中加入氯仿75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝9.0，30℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.80％。相关杂质0.20％。

实施例3

向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.0％，相关杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝9.0，34℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.78％。相关杂质0.22％。

实施例4

向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.0％，相关杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇110g，并且用苯胺调节体系的PH＝9.5，32℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.79％。相关杂质0.21％。