[发明专利]一种抗菌药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抗菌药物组合物及其制备方法，具体涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂及其制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。

CN106236718A公开了一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法，其采用湿法制粒制得的片剂具有稳定，安全，吸收快，溶解快等优点。但是申请人发现采用湿法制粒制得的磷酸特地唑胺片稳定性差，溶出度低，吸湿性明显，严重影响临床用药安全性和稳定性。

合适的制备方法与工艺条件、填充剂与崩解剂的种类及用量以及填充剂与崩解剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异及稳定性至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等，常用的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等。但是，如何通过合适的处方、工艺得到更加优良的溶出率，改善其流动性和装量差异，进一步提高其稳定性，现有技术一直未得到突破。而湿法制粒制备方法因其独特的优势(收率高、对设备要求低、工艺简单、成本低，更适合工业化生产)，成为本领域的最佳选择。而如何通过湿法制粒制备方法制得溶出度高、稳定性好、吸湿性低的磷酸特地唑胺片成为本领域的技术难题和研究热点。

本发明通过大量的试验研究，通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，成功克服了现有湿法制粒方法得到的磷酸特地唑胺片易吸湿、溶出度不高、稳定性差等技术难题，得到一种稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，不易吸湿，大大提高用药的安全性和有效性的磷酸特地唑胺片。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种稳定性更好的磷酸特地唑胺组合物片剂及其制备方法；使得所述磷酸特地唑胺片稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，不易吸湿，大大提高用药的安全性和有效性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种磷酸特地唑胺组合物片剂，其所述组合物包括磷酸特地唑胺、微晶纤维素、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、波拉克林钾、山嵛酸甘油酯。

作为优选，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺25％-30％、微晶纤维素30％-35％、淀粉22％-26％、二叔丁基对甲苯酚0.1％-0.3％、波拉克林钾14％-18％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％。

作为优选，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺27％、微晶纤维素32.5％、淀粉24％、二叔丁基对甲苯酚0.2％、波拉克林钾15.8％、山嵛酸甘油酯0.5％。

磷酸特地唑胺原料吸湿后容易发粘，导致硬度变大，引起崩解困难，溶出度变慢。所以如果辅料选择不好，容易吸湿，会导致成品储存过程中质量不稳定。制成药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现，本发明进行了对磷酸特地唑胺组合物处方进行了大量的筛选，最终确定了本发明的磷酸特地唑胺组合物的成分。

鉴于磷酸特地唑胺易吸湿，对湿热不稳定，发明人经过试验分析发现，磷酸特地唑胺和淀粉的流动性较差，容易造成装量不好控制，给生产带来不便。本发明人经过大量的实验筛选发现：波拉克林钾、山嵛酸甘油酯协同作用，显著提高了流动性，保证了大生产过程中装量差异小，同时经过实验发现，其协同作用显著提高了磷酸特地唑胺的溶出度；同时申请人惊喜地发现适量的二叔丁基对甲苯酚的加入显著降低了其吸湿性。

本发明的另一目的是提供了一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，所述方法采用湿法制粒工艺，其具体步骤为：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、微晶纤维素、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、波拉克林钾混合后粉碎，过筛；将羟丙甲纤维配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，再加入5％羟丙甲纤维素溶液制软材，制粒，干燥，整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加山嵛酸甘油酯置于三维混合机中混合均匀；