[发明专利]一种奥希替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基）嘧啶的制备方法，包括步骤如下：

（1）邻硝基甲苯（Ⅱ）和3,3-二烷氧基丙腈（Ⅲ）于有机碱催化剂作用下缩合反应，反应温度为100-120℃，反应完毕，用质量分数10%氯化铵水溶液处理，得到1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）；

Ⅱ Ⅲ Ⅳ

（2）1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，即DMFDMA，加热缩合生成1-二甲氨基-2-（2-硝基）苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮（Ⅴ），反应液体直接催化加氢，反应完毕，过滤除去催化剂，得到3-（3,3-二烷氧基）丙酰基吲哚（Ⅵ），再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3-（3,3-二烷氧基）丙酰基-N-甲基吲哚（Ⅶ）；

Ⅴ Ⅵ Ⅶ

（3）3-（3,3-二烷氧基）丙酰基-N-甲基吲哚（Ⅶ）和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍（Ⅷ）缩合成环，缩合反应温度为90-130℃，得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基）嘧啶（Ⅸ）；

Ⅷ Ⅸ；

化合物Ⅲ~化合物Ⅶ中，R为甲基或乙基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (1) 中所述3,3-二烷氧基丙腈为3,3-二甲氧基丙腈或3,3-二乙氧基丙腈。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (1) 中邻硝基甲苯（Ⅱ）和3,3-二烷氧基丙腈（Ⅲ）的摩尔比为1：（1.0-2.0）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (1) 中所述有机碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉或DBU。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (1) 中有机碱催化剂和邻硝基甲苯（Ⅱ）的质量比为1-10:100。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (2) 利用1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇于溶剂中，经过加热缩合，生成1-二甲氨基-2-（2-硝基）苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮（Ⅴ），1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）和DMFDMA的摩尔比为1：（1.2-2.0）。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (2)所述加热缩合的温度为80-150℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (2)所述加热缩合的温度为100-120℃。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤 (2) 中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述溶剂和1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）的质量比为（2-20）:1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤 (2) 利用催化加氢制备3-（3,3-二烷氧基）丙酰基吲哚（Ⅵ），催化剂为钯碳或兰尼镍，催化剂的加入量与1-（2-硝基）苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮（Ⅳ）的质量比为0.1%-5%，氢气压力为0.2-1.5MPa，催化加氢反应温度为50-100℃，反应时间为1-10小时。