[发明专利]一种3-氨基-4-烷硫基马来酰亚胺类化合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种3‑氨基‑4‑烷硫基马来酰亚胺类化合物及其制备和应用，化合物结构式为：其中R₁为烷基或取代苯基，NR₂R₃为取代的伯胺、仲胺或环胺，R₄为H、甲基、苄基或苯基。将马来酰亚胺、R₁SH、胺类化合物溶于有机溶剂中，加入铜盐催化剂，氧气保护下加热至80℃～140℃反应4～8h，提纯，即得。本发明制备的3‑氨基‑4‑烷硫基马来酰亚胺是一类新型抗化合物，可用于预防和治疗由致病性细菌感等染引起的疾病，本发明制备收率高，反应操作简单，反应路线短，产生三废少，可规模化生产。

技术领域

本发明属于硫氨基取代的马来酰胺类化合物及其制备和应用领域，特别涉及一种3-氨基-4-烷硫基马来酰亚胺类化合物及其制备和应用。

背景技术

21世纪以来，细菌耐药性问题在全球范围内都出现，并且日益严重。多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)，耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及耐头孢菌素的肺炎链球菌等，在感染病人中引起显著更高的死亡率和延长住院时间。在2009年的中国部分医院调查中发现：超过60％患者的金黄色葡萄球菌菌株为甲氧西林耐药菌株(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)；超过60％的铜绿假单胞菌菌株多药耐药，包括头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星和亚胺培南等药物；有70％的大肠杆菌耐氟喹诺酮类药物，为世界之最。遗憾的是，新型抗生素的研发并没有伴随着耐药性细菌的增加而增加。近50年来，只有两个新型抗生素(利奈唑胺与达托霉素)被批准用于治疗革兰氏阳性菌感染，而用于治疗革兰氏阴性菌感染的新药更少。多药耐药的感染加上缺乏新的抗菌药物，导致临床医生重新考虑使用多黏菌素作为最后的治疗手段，而这些药物由于存在神经毒性和肾毒性，已经多年未在临床使用。因此，寻找具有新结构和新靶点的新型抗菌药物尤其是抗耐药菌和抗G^-菌株药物已迫在眉睫。硫基以及硫胺基取代的马来酰亚胺及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时展现出广泛的抗细菌、真菌活性，特别是对革兰氏阳性菌(例如：枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等)具有较强的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Antimicrobial activities of 2-arylthio-N-alkylmaleimides.J.Ind.Microbiol.Biot.1992,9(2),91-96；Igarashi,Y.；Watanabe,S.Investigation of quantitative structure antimicrobial activity relationshipof 2-arylthio-N-methylmaleimides.Nippon.Kagaku.Kaishi.1993,10,1198-1200；Tarnavskiy,S.S.；Dubinina,G.G.；Golovach,S.M.；Yarmoluk,S.M..Search forantitumor activity among derivatives of the 2,5-dihydropyrrole-2,5-dione.Biopolimeri.I.Klitina.2003,19,287-291)。此外，硫氨基马来酰亚胺类化合物也被证实具有抑制蛋白激酶C-α，从而阻止肿瘤细胞耐药性和降低细胞毒性(A.Y.Simonov,S.A.Lakatosh,Y.N.Luzikov,M.I.Reznikova,O.Y.Susova,A.A.Shtil,S.M.Elizarov,V.N.Danilenko and M.N.Preobrazhenskaya,Synthesis of 4-substituted3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimides and study of their ability toinhibitprotein kinase C-α,prevent development of multipledrug resistance oftumor cells and cytotoxicity.Russ.Chem.Bull.2008,57,2011-2020.)。但是，文献报道硫氨基取代的马来酰亚胺多为芳胺，脂肪胺取代的硫氨基化产物未见文献报道，而且其合成方法具有反应步骤多、产率低、底物适用性窄、环境污染严重等问题。通过一锅法直接实现马来酰亚胺C-H双官能团化尚未见文献报道。应用此类创新型合成方法制备未知硫胺化产物，并对其进行抗细菌、真菌等生物活性测试，以期发现良好的抗细菌、真菌的生物活性分子，这对于预防和治疗由致病性细菌和真菌引发的伤寒、肺炎、梅毒、霍乱和肺结核等多种疾病具有重要意义。