[发明专利]一种纳米脂肪乳剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种纳米脂肪乳剂。

背景技术

脂肪乳是具有膜亲和性和通透性制剂，也是一种给药载体。一般情况下是将难溶性药物溶解于某种油性溶剂中作为油相，水相和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的乳匀工艺条件形成脂肪乳剂，当药物包入脂肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效缓释和靶向作用。另外脂肪乳还是能量补充药，是静脉营养的组成部分，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。

但是目前的乳剂都使用高于含量的油脂制造，从而制成的乳白状制剂，这种制剂状态存在这样一个问题，当存在无法通过肉眼确定变质或者是否有异物混入、配合比例变化，乳白色不澄明的制剂便影响判断制备的产品或者贮存后的产品能否使用。同时脂肪乳剂对稳定性的要求也比较高，通常需要将其贮藏在阴凉处，甚至是低温冷藏。为了避免这些缺陷，JP3695499公开了一种脂肪乳剂，包括植物油和动物脂肪作为油剂，将乳化剂的添加量相对于油脂的乳化剂重量比率(乳化剂/油脂)设定为0.15-3，就可以得到脂肪粒子的平均粒径在3-100nm的清澈透明的脂肪乳剂。该乳剂具有较为澄明的外观，而且凝结的脂肪粒容易通过肉眼识别。

WO2006098241公开了将溶解于溶剂的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)等制药学上接受的液状介质中稀释，例如制备用于给药的医药制剂如注射液等时，如果是在含有聚乙二醇等基质以及脂肪酸或其制药学上接受的盐的溶剂中溶解水难溶性药物的医药组合物，由于医药组合物中的水难溶性药物迅速溶解或分散于液状介质中，可以显著缩短含有水难溶性药物的医药组合物与脂肪乳剂、脂质体等液状介质的混合时间，而且水难溶性药物能够均匀溶解或分散于液状介质中。即：本发明者意外地发现：将含有(a)基质、(b)水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐的医药组合物与液状介质例如脂肪乳剂、脂质体等混合，在非常短的时间内使水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中。

CN101601649公开了乌苯美司静脉注射用脂肪乳剂是以长链甘油三酸酯或中链甘油三酸酯为油相，精制天然卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗剂，经高压均质制成的O/W型乳剂。乌苯美司本身水溶性很差，不易制成一般的注射剂。在静脉注射剂中改善药物溶解问题的方法主要有混合溶剂法、形成胶束与脂质体、环糊精包合物和O/W型乳剂等，前3种方法的主要缺点有溶剂毒性、辅料本身引发的不良反应及高昂的造价。O/W乳剂作为静脉注射药物载体具有增加药物溶解度、降低不良反应、造价低、可经高压灭菌和长期稳定性较高等优点。

虽然JP3695499在一定程度上解决了些问题，但是不同的药物、生产工艺以及给药途径的条件，JP3695499给出的方法仍不足以很好的解决上述问题。比如药物须稳定地存在于乳剂当中，对于难溶于水性的药物就更不能随便让药物析出、泄漏，因而在调整油脂和乳化剂的比例时，就必须同时考虑药物的稳定包封。另外乳化通常需要在大于3200kgf/cm²的压力下进行，该压力属于高压喷射均化器或者特殊的乳化机的超高压力，为了在这种超高压力之下进行工业化规模的乳化，反复使用的乳化设备必须是强韧的金属，装备成本较高。再者，从防止制备过程污染的角度看，生产装置的清洁操作方法具有较为严格的限制，要求乳化机能够完全清洁接触到乳化剂的所有地方，像高压喷射均化器这样的在超高压下进行乳化喷射的装置，很难满足完全清洁其喷射口。另外在3000kgf/cm²以上的压力进行乳化，乳剂的温度会升高，即使是直接冷却乳化后的乳化剂，乳剂中的药物有可能在短时间内由于高温被降解的问题。通常情况下，通过增加乳化的次数来减小脂肪粒子的平均粒径分布范围，将乳化分成无数次循环进行这一做法虽然可取，但是在超高压的情况下，反复进行乳化，药物有可能会被急剧降解。再加上含有药物的脂肪乳剂和作为输液制剂而被使用的脂肪乳剂有所不同，如果是注射剂、眼药水或者鼻子喷雾剂以及吸入剂而被使用的脂肪乳剂通常为小容量，在这种小容量的容器内进行制剂设计，如果不能够合理地调配成分，会造成调配不当，对直接对制剂的稳定性造成不良影响(例如乳化剂的分离、药物凝集以及析出)。

为克服上述缺陷，本发明进一步优化脂肪乳剂的处方及工艺，为获得更加澄明和稳定的脂肪乳剂。

发明内容