[发明专利]基于镍催化制备氟代烯烃化合物的方法

说明书

本发明公开了一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，所述方法包括在镍催化剂、配体、还原剂、碱和溶剂的存在下，进行下述反应：其中，Ar表示任选取代的芳基；R₂和R₃各自独立地表示烷基，或者R₂和R₃与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基；R₄表示烷基或氢原子；X表示碘或溴原子；并且当X表示碘原子时，R₁表示H；当X表示溴原子时，R₁表示烷基；其中所述镍催化剂是二价镍盐或零价镍复合物；所述配体是双齿氮螯合配合物；所述还原剂是金属单质还原剂、硅烷类或硼酯类化合物；所述碱是碳酸、磷酸或醋酸的金属无机盐、或烷氧基金属。

技术领域

本发明涉及制备有机合成领域，具体地，涉及一种基于镍催化制备氟代烯烃化合物的方法。

背景技术

将氟原子或含氟碎片掺入有机化合物中可以产生独特的生物和物理性质，例如将氟原子引入药物可以有效控制脂质溶解度，代谢稳定性和与生物靶标的结合性。

在含氟分子中，单氟烯烃已经广泛用于医药化学领域。单氟烯烃作为优秀的酰胺等离子体，在几何和静电稳定性上，它们被认为是具有增强的肽酶稳定性和稳定构象的理想肽键模拟物。

在研究用于合成单氟烯烃的大量策略中，偕二氟烯烃与多种碳亲核试剂的交叉偶联已被证明是一种有效而流行的方式。Ichikawa研究了一种使用偕二氟烯烃作为有用的合成平台用铟(III)催化剂以分子内方式催化合成氟取代的多环芳烃的有效方法(Angewandte Chemie International Edition2017，56，5890-5893)。最近，Loh通过C-H/C-F活化实现了铑(III)催化的C(sp2)-C(sp3)偶联的实例(Nature Communications 2015，6，7472)。之后，Wang和Li拓展了偕二氟烯烃与芳基C-H键合成复杂氟代杂环的偶联范围(Journal of the American Chemical Society 2015，137，11562-11565)，仅以活化的C-H键与偕二氟烯烃结合。Toste和其同事报道了钯催化的偕二氟烯烃与芳基硼酸偶联以生产抗癌药物Gleevec的等电子体的反应。前不久，Hashimi通过光催化的二甲基氨基化合物单氟烯基化实现了不同的C(sp2)-C(sp3)偶联产物。

尽管如此，用于在温和条件下用易于获得的试剂形成单氟烯烃的一般方法仍有待研究。

发明内容

本发明提供了在温和条件下用易于获得的试剂通过C(sp2)-C(sp3)偶联形成单氟烯烃的方法。

本发明提供了一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，

所述方法包括在镍催化剂、配体、还原剂、碱和溶剂的存在下，进行下述反应：

其中，Ar表示任选取代的芳基；R₂和R₃各自独立地表示烷基，或者R₂和R₃与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基；R₄表示烷基或氢原子；X表示碘或溴原子；并且当X表示碘原子时，R₁表示H；当X表示溴原子时，R₁表示烷基，

其中所述镍催化剂是二价镍盐或零价镍复合物；所述配体是双齿氮螯合配合物；所述还原剂是金属单质还原剂、硅烷类或硼酯类化合物；所述碱是碳酸、磷酸或醋酸的金属无机盐、或烷氧基金属。