[发明专利]二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法

说明书

本发明涉及光学纯的如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶衍生物的制备方法，还涉及如通式(I)或其互变异构体式(Ia)的二氢嘧啶衍生物的L‑酒石酸复合物的制备方法，其中各变量如说明书所定义，本发明所提供的制备方法操作简单，所得产物光学纯度高，收率高，后处理简便，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及光学纯的二氢嘧啶衍生物或其互变异构体制备方法或其酸加成物的制备方法。

背景技术

WO 2014029193公开了一系列二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为用于制备治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。其中，所记载的活性化合物为外消旋体化合物。申请人在后续研究中对此类活性化合物进行拆分，得到四个立体异构体，分别测定药理活性，实验结果显示异构体之间药代动力学参数和肝微粒体稳定性也有明显差异。专利WO2015144093中记载了不同的异构体之间的活性差别，因此，制备高光学纯度的活性化合物具有重要价值。在工业生产中直接用制备色谱对消旋产物进行拆分，对实验仪器要求高，不能用于大规模生产。因此，开发出高效、简洁的制备光学纯二氢嘧啶衍生物方法具有重大意义。

本发明主要针对以非对应异构体化合物(II)或(IIa)为原料制备光学纯的二氢嘧啶衍生物(I)或其互变异构体(Ia)或其酸加成物的方法进行研究，发现非对应异构体化合物(II)或(IIa)在合适的溶剂中就可以实现光学异构体的拆分，还发现在特定条件下，非对应异构体化合物(II)或(IIa)通过与不同的酸形成酸加成物也可以高效的实现光学异构体的拆分。该方法得到的产物为光学纯的化合物(I)或(Ia)或其酸加成物，这些化合物或其酸加成物不增加生产步骤，可以直接用于生产，操作简单，产物光学纯度高，收率高，后处理简单，利于大规模生产，在工业生产中具有重要应用价值。

发明内容

一方面，本发明涉及由式(II)或(IIa)所示的化合物或其溶剂化物制备式(I)或(Ia)所示的化合物或其溶剂化物的制备方法，

其中，各R¹独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基或氰基；

各R²为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；

各R³为

各R⁴独立地为氢、甲基或异丙基；

n为1、2或3；

m为0、1或2；

其包含以下步骤：式(II)或(IIa)所示的化合物在合适的溶剂中搅拌，过滤除去固体，然后将滤液浓缩，得到式(I)或(Ia)所示的化合物。

根据本发明的制备方法，在一些实施方案中，本发明涉及由式(II-a)或(IIa-a)所示的化合物或其溶剂化物制备式(I-a)或(Ia-a)所示的化合物或其溶剂化物的制备方法，

其中，各R¹和R^1a独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基或氰基；

各R²为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；

各R³为

其包含以下步骤：式(II-a)或(IIa-a)所示的化合物在合适的溶剂中搅拌，过滤除去固体，然后将滤液浓缩，得到式(I-a)或(Ia-a)所示的化合物。

根据本发明的制备方法，在一些实施方案中，其中所述的搅拌时间为2～7小时，在一些实施方案中，搅拌时间为3～6小时；还在一些实施例中，搅拌时间为4小时。