[发明专利]一种盐酸达拉他韦的精制方法

说明书

本发明公开了一种盐酸达拉他韦的精制方法，包括如下步骤：(1)将盐酸达拉他韦粗品加入到甲醇中，55‑65℃溶解；(2)加活性炭在55‑65℃下脱色；(3)过滤，所得滤液升温至55‑65℃，滴加水溶性非质子溶剂A与质子溶剂B的混合溶剂析晶，滴加完毕降至20‑30℃搅拌析晶2h；(4)过滤步骤(3)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼真空干燥，即得高纯度盐酸达拉他韦。本发明的方法可有效的去除盐酸达拉他韦粗品中的杂质，产品纯度99.5％以上，异构体杂质以及其他单个杂质均不大于0.1％，精制收率不低于85％，另外本发明的精制方法工艺过程简便，工艺易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种高纯度盐酸达拉他韦的精制方法。

背景技术

盐酸达拉他韦是一种选择性丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白5a复制复合体抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性，对宿主细胞的毒性较低。

盐酸达拉他韦由百时美施贵宝公司研发，2014年底获欧盟批准上市，联合其他药物，用于1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。盐酸达拉他韦目前已在英国、日本和美国上市，其临床治疗效果为平均治愈率达到95％，对1型基因型慢性丙型肝炎成人感染者的治愈率甚至接近100％。2017年04月28日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。

盐酸达拉他韦(Daclatasvir Dihydrochloride)，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐，其结构如下所示：

百时美施贵宝公司在专利CN101778841A中公开了一种盐酸达拉他韦的合成方法，并提到了精制方法：将盐酸达拉他韦粗品3.17g溶解在22ml的甲醇中，该溶液在～5psig以58ml/min的流速通过47mm Cuno Zeta Carbon 53SP过滤器。该碳过滤器32ml甲醇漂洗。将该溶液通过真空蒸馏浓缩至16ml。在保持温度40～50℃的同时滴加15.9ml丙酮和5mg盐酸达拉他韦的晶种析晶，然后，在30min内，向所得淤浆在50℃保持2h，在约1小时内冷却至20℃并在20℃保持20小时。将所述固体过滤，用16ml2:1丙酮：甲醇洗涤，在真空箱中60℃干燥，得2.14g提纯的盐酸达拉他韦，精制收率仅为67.5％。其不足是粗品以甲醇溶解后需要浓缩部分甲醇，不利于操作，不易放大生产，收率低。由于盐酸达拉他韦存在4个手性中心，粗品不可避免地会有异构体杂质存在，且较难去除，通过该方法制备的产品纯度不高，对杂质特别是异构体杂质等的去除效果不佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸达拉他韦的精制方法，简化生产操作，降低生产成本，提高产品收率和产品纯度。

具体的说，本发明提供了一种高纯度适合工业化放大生产的盐酸达拉他韦精制方法，其包括如下步骤：

(1)将盐酸达拉他韦粗品加入到甲醇中，55-65℃搅拌溶解；

(2)向步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，55-65℃下搅拌30分钟；

(3)趁热过滤步骤(2)的溶液，所得滤液升温至55-65℃，保温滴加水溶性非质子溶剂A与质子溶剂B的混合溶剂析晶，滴加完毕降至20-30℃，搅拌析晶2h；

(4)过滤步骤(3)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40-60℃下真空干燥，得到盐酸达拉他韦。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦的精制方法，包括如下步骤：