[发明专利]一种用于合成瑞林类药物的二肽

说明书

本发明提供一种具有式I结构的二肽及其制备方法。在固相合成法制备瑞林类多肽药物中，使用该二肽片段能够一步引入焦谷氨酸(Pyr)和组氨酸(His)两个氨基酸，从而大大减小了[D‑His²]‑瑞林类药物杂质的产生，提高了产品的收率和纯度，反应效率高，有利于实现规模化的固相合成工艺。

技术领域

本发明属于多肽合成领域，具体涉及一种用于合成瑞林类药物的二肽及其制备方法和应用。

背景技术

瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素结构为基础的一类多肽类药物。促性腺激素释放激素又被称为黄体生成激素释放激素，其分子结构为：Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂，它是由下丘脑分泌的多肽类激素，呈脉冲式分泌，每隔90～120min释放1次，促进垂体卵泡刺激素和黄体生成素的分泌。

当外源性促性腺激素释放激素或其类似物以生理脉冲频率短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统能够起到促进作用，可用于治疗性功能低下、不排卵等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，对垂体分泌黄体生成素和促进垂体卵泡刺激素能够起到抑制作用，导致性腺分泌激素能力下降、性器官萎缩，可用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等。将母体促性腺激素释放激素的6-位和10-位Gly进行构型转换和残基置换，能够得到一系列促性腺激素释放激素激动剂，即具有重要临床价值的瑞林类药物，通式为Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-X⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Y¹⁰。

目前瑞林类药物的合成方法主要包括液相合成法和固相合成法。

液相合成是将氨基酸的活性基团进行合理保护后通过溶液中合成瑞林类药物。在液相合成瑞林类药物的过程中，每次接肽反应后都需要对产物进行分离纯化以除去未反应的原料和副产物，步骤冗长且麻烦，因此操作带来的损失也很大。孙永强，钱明霞等(《中国医药工业杂志》，2012，43(7)，532-534)采用液相合成方法合成曲普瑞林，该方法以甘氨酰胺为C末端氨基酸，侧链保护的Fmoc氨基酸为主要原料，采用逐步缩合延长肽链的方法合成曲普瑞林粗品，粗品经高效制各液相纯化、离子交换酸根转型、冻干得到醋酸曲普瑞林，据报道该工艺中每一次肽链延长步骤的收率仅在77％～86％之间，纯化收率为74％，总收率仅为12.4％。

固相合成法主要分为Boc法，Fmoc法以及两者的结合。先将所要的合成肽链的末端氨基酸的羧基共价键合到一个不溶性的高分子树脂上，然后脱去此氨基酸的氨基保护基，以此为氨基组分同过量的活化羧基组分反应以接长肽链，这样的步骤重复多次至目标肽的生成。US4010125公开了曲普瑞林及其中间体以及它们的制备方法。该文献所采用方法包括使用Boc保护氨基酸为原料，使用二苯甲基胺树脂进行固相合成，每一轮脱帽需采用三氟乙酸，切割时采用氢氟酸。