[发明专利]苯并咪唑类衍生物及其制备方法及其在医药上的用途

说明书

本发明涉及苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为溴结构域蛋白抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种新的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为溴结构域蛋白抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。

溴结构域(bromodomain)是一种能识别N-乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别，主要(但并非排外地)在组蛋白蛋白质的氨基末端尾巴(amino-terminal tail)发现N-乙酰化的赖氨酸残基。通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yang et al.,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用。近来的研究已经证实以BET溴结构域为靶点来治疗多种癌症((Zuber et al.,Nature 478:524-528(2011)；Mertz et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.108:16669-16674(2011)；Delmore et al.,Cell 146:1-14,(2011)；Dawson et al.,Nature 478:529-533(2011))、动脉粥样硬化、炎症(Huang et al.,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009))和HIV感染。

最新研究发现，BRD4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是含溴结构域和额外终端域家族蛋白(Bromo and extraC-terminal domain,BET)蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。近期还发现BRD4在病毒基因的转录调控中也扮演了重要角色，并且与病毒瘤的发病机制存在一定联系。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子化合物，干扰溴结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。

目前已经公开了一系列的溴结构域蛋白抑制剂专利，其中包括WO2011054846、WO2008092231、WO2012075383和WO2016139292等，其中WO2016139292公开了实施例1化合物。目前处于临床III期的药物为Apabetalone，处于临床II期的药物包括GSK-525762A、INCB-54329和BMS-986158等，同时有多个药物处于临床I期的药物。但这些对于抗肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的溴结构域蛋白抑制剂。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的苯并咪唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

其中：

X¹选自-CH＝或-N＝；