[发明专利]3,5‑雌甾二烯‑3,17β‑二醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯类甾体药物的制备方法。

背景技术

甾体药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体类药物有400多种，我国现有品种仅占其三分之一，离世界先进水平还有很大的差距，在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需去研究开发。

甾体药物替勃龙是荷兰欧加农(Organon)公司在上世纪60年代研究生产的药物，最早用于治疗骨质疏松症。因其具有弱的雌激素、孕激素样活性。它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平。对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，很快被批准作为激素替代治疗(HRT)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。1988年Organon公司首次在荷兰上市，现已在80多个国家上市。我国60周岁以上妇女达7000万以上，进入绝经期的妇女超过一亿人。甾体药物替勃龙以其补充雌激素消除绝经期综合症状，防止丢失怛而不引起子宫癌变和乳房癌变的突出优点，成为提高更年期妇女生活质量的首选药物。3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯是甾体药物替勃龙的重要前体药物，该药物的合成是一个关键步骤。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种工艺过程简单，条件温和，产率高的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯制备方法。

一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制备方法，其步骤为按先后顺序向反应器内加入诺龙、一水合对甲苯磺酸、乙酸异丙酯，在磁力搅拌、110-125℃油浴锅中加热反应，当体系开始冷凝回流时，用注射器向反应体系中注入异丙烯基醋酸酯，用TLC检测反应，反应结束后，进行蒸馏，蒸出部分溶剂后，将反应体系温度降至75-80℃，向体系加入一定量的吡啶，再将反应体系温度降至65-75℃，逐滴加入一定量的异丙醇，有白色固体产物析出，投料完成后，将反应体系冷却到-15℃至-5℃，然后进行抽滤，用0℃至5℃的异丙醇清洗产物，收集白色固体产物，干燥后即得3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯纯产品。

进一步地，其中诺龙、一水合对甲苯磺酸、乙酸异丙酯的质量比是(20-40):1:(110-120)。

优选的，蒸出溶剂的量相当于诺龙的进料量。

优选的，吡啶的加入质量是诺龙的1-5％。

优选的，异丙醇的加入质量是诺龙的1-3倍。

优选的，用TLC每隔30min检测反应，但不限于本范围，根据检测精度要求，可适当增大或缩小检测时间间隔。

优选的，油浴锅的温度为120℃。

优选的，油浴加热时，反应器底端浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应器内反应液高度。

优选的，诺龙的纯度为98％，一水合对甲苯磺酸的纯度为99％，乙酸异丙酯纯度为99％，异丙烯基醋酸酯的纯度为99％，吡啶的纯度为99.5％，异丙醇的纯度为99.7％。

优选的，磁力搅拌器转速为500转/s，但不限于本范围，根据反应要求，可适当调整转速。

本发明的优点和有益效果：

本发明反应操作工艺简单、条件温和、产率较高及对环境友好等优点。合成的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯类甾体药物在医药、兽药和农药领域都有重要的应用价值。该甾体药物也是替勃龙的重要前体药物。

附图说明

图1本发明产品的核磁共振氢谱；

图2本发明产品的核磁共振碳谱；

图3本发明产品的红外光谱；

其中，核磁共振氢谱仪器型号：Bruker DPX-400，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)；核磁共振碳谱仪器型号：Bruker DPX-400，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)；红外光谱

仪器型号：Nicolet IS50FT-IR。

具体实施方式

本发明的反应通式为