[发明专利]一种3‑甲酸乙酯‑5‑叔丁氧羰基‑呋喃并[2,3‑c]吡咯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物3-甲酸乙酯-5-叔丁氧羰基-呋喃并[2,3-c]吡咯的合成方法，即5-叔丁基-3-乙基-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯的合成方法。

背景技术

化合物5-叔丁基-3-乙基-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯(PubChem Compound ID: 121229892)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁基-3-乙基-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁基-3-乙基-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种5-叔丁基-3-乙基-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和炔丙胺在甲醇中反应形成一个亚胺的中间体，再用硼氢化钠还原亚胺得到化合物2，第二步，加入Boc酸酐，室温条件下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与二异丙基氨基锂反应形成一个化合物3的锂盐，加入氯甲酸乙酯反应得到化合物4，第四步，化合物4与3,6-二(2-吡啶基)-1,2,4,5-四嗪溶于甲苯加热回流过夜得到最终化合物5。反应式如下：

第一步为二次加料，第一次加料温度为80℃，第二次加料温度为0-10℃；第二步反应温度为25℃，反应时间10小时；第三步反应温度为-70℃，反应时间2小时；第四步反应温度为110℃，反应时间16小时。

本发明缩写的中文释义：Boc₂O： Boc酸酐；LDA： 二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液；ClCOOEt： 氯甲酸乙酯；3,6-二(2-吡啶基)-1,2,4,5-四嗪为订制试剂；TLC 薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料糠醛，通过四步合成5-叔丁基 3-乙基 4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3,5(6H)-二甲酸基酯，该方法路线短，收率可高达36%，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：原反应式第三步是-78

实施例：

第一步：将化合物1 (4.00 kg, 41.63 mol) 和炔丙胺 (2.41 kg, 43.71 mol) 溶于甲醇 (10L) 中加热到80摄氏度反应 2小时。 硼氢化钠 (944.92 g, 24.98 mol) 在0摄氏度下缓慢加到反应液中，保持0到10摄氏度反应1小时，TLC 显示反应完毕，得到未浓缩的粗品化合物2。

第二步：Boc₂O (9.09 kg, 41.63mol) 缓慢的加到化合物2的反应液中25摄氏度反应10小时。TLC (石油醚:乙酸乙酯体积比=2:1) 显示反应完毕。将反应液倾倒入到饱和氯化铵水溶液中，然后分离有机相，有机相用水洗数次，干燥浓缩得到红色油状化合物3 ( 8kg粗品) 直接用于下一步。

第三步：将化合物3 (8.00 kg, 34.00 mol) 溶于四氢呋喃（4.8L）中降温到零下70摄氏度，并保持在该温度下快速滴加LDA (3.64 kg, 34.00 mol)。 反应1小时后，保持在零下70摄氏度下快速滴加 ClCOOEt (5.51 kg, 51.00 mol) 加完后反应10分钟。TLC 显示反应完毕。 将反应液倾倒入到饱和氯化铵水溶液中，然后分离有机相，有机相用水洗数次，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 80/1~10/1）得到黄色油状纯品化合物4 (4.5kg)。

第四步：将化合物4 (2.03 kg, 6.59 mol)和3,6-二(2-吡啶基)-1,2,4,5-四嗪（1.63 kg, 6.92 mol）溶于甲苯(30 L)中，在氮气保护下加热回流过夜。TLC 显示反应完毕，旋干甲苯，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 80/1~20/1）得到黄色固体纯品化合物4 (1.3kg).

¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ8.46 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.25 (q, J= 20 MHz, 2H), 1.46（s, 9H）1.24-1.27 (t, 3H)。