[发明专利]芳香环类药物在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子方面的应用

说明书

本发明提供了芳香环类药物在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子方面的应用。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于:(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子MITF(Microphthalmia‑associated Transcription Factor)；(b)治疗与MITF相关的疾病，如黑色素瘤，胰腺癌，皮肤过敏，胰腺癌，哮喘等；(c)调节MITF参与的生理活动，比如皮肤美白。式中，各基团定义如说明书中所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及芳香环类药物及其在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子MITF方面的应用。

背景技术

恶性黑色素瘤是起源于黑色素细胞的肿瘤，是最难以治疗的恶性肿瘤之一。研究表明，MITF是恶性黑色素瘤中最为重要的直系致癌基因(“the lineage survivaloncogene of melanoma”)。有家族遗传史的黑色素瘤患者常携带突变MITF_E318K，阻碍SUMO介导的MITF降解，激活MITF下游基因表达，导致该突变体携带者罹患黑色素瘤的可能性较常人高出五倍。MITF过量表达会对MAPK信号通路中的抑制剂(包括VRT11E，AZD6224，PLK4720等黑色素瘤治疗研发药物)产生耐药性，促进肿瘤复发。抑制MITF可以有效抑制黑色素瘤对其它靶向药物的耐药性，增强治疗效率，而其本身对身体的其他细胞没有影响。抑制MITF的蛋白表达可以在细胞水平和小鼠模型中显著抑制肿瘤的生长。因此，特异靶向MITF的小分子具有抑制恶性黑色素瘤生长，降低抗药性发生的药物潜力，能否通过小分子化合物特异有效的靶向MITF一直是该领域的热点问题。

MITF是含有保守bHLHLz结构域的转录因子，而特异靶向转录因子的小分子探针研究一直是非常具有挑战性的热点研究领域。由于转录因子的作用发挥依赖于蛋白相互作用界面(PPI，protein-protein interface)，一般PPI界面在左右，特异靶向PPI界面需要较长，疏水的和刚性的小分子化合物来完成，对化合物的可溶性，跨膜能力和稳定性造成很大的挑战。同时，大部分转录因子缺少可以用于药物设计的底物结合口袋，无法通过底物类似物的方法筛选小分子探针。由于靶向机理不明确，高通量筛选模型的设计也是筛选靶向转录因子抑制化合物的难点。目前，仍没有机理明确的直接靶向MITF的小分子化合物的研究报道。

因此，本领域迫切需要一种能够直接靶向MITF且有效抑制恶性黑色素瘤生长、降低抗药性的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够直接靶向MITF的小分子化合物，用于治疗与MITF相关的疾病，调节MITF参与的生理活动。

本发明的第一方面提供了一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，所述式A所示的化合物用于(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子(MITF，Microphthalmia-associated Transcription Factor)；(b)治疗与MITF相关的疾病；和(c)调节MITF参与的生理活动；

式中，

Ar为苯基，吡啶基，嘧啶基、或不含或含有氮、硫、氧杂原子的芳香环；