[发明专利]具有抗耐药菌活性的季铵查尔酮衍生物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了具有抗耐药菌活性的季铵查尔酮衍生物及其合成方法和应用。其结构式如下，本发明通过体外抗菌活性实验和红细胞溶血实验证明，该系列大部分化合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和大肠粪肠球菌，革兰氏阴性菌大肠埃希菌和铜绿假单胞菌均表现出良好的抑菌效果和选择性。选择的部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）、产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（CRE）和携带NDM基因的耐药菌(NDM)在内的多种“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性，其中对MRSA表现出极好的活性。体外红细胞毒性实验也显示该系列化合物具有较小的红细胞毒性，该系列化合物可以作为新的抗菌候选药物。。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗耐药菌活性的季铵查尔酮衍生物、它们的制备方法及其作为一类新型的抗耐药菌药物的应用。

背景技术

20世纪30年代世界上首个抗生素-青霉素问世，给无数病人和外科医生带来福音。随着科技的发展，加之人们对抗生素认知上的错误，加速了抗生素滥用，导致细菌获得性耐药问题日益严重，耐药菌的比例逐年上升。据2016上半年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国30所医院细菌耐药性试验显示MRSA对75％的常见抗菌药物具有耐药性，对青霉素和苯唑西林的耐药性达到100％。继青霉素之后科研人员又相继发现合成多种抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类等，但均表现出不同程度的耐药性。而万古霉素作为对抗革兰阳性菌的“最后一道防线”，也出现了耐药倾向(Science,2008,321,356-361.)。因此研发一种新型具有抗耐药性药物成为目前的迫切需要。

1981年瑞典科学家Boman首次发现，通过用蜡状芽孢杆菌诱导天蚕后产生了一种具有抗菌活性的多肽类物质-天蚕素(Nature,198l,292:246-248.)。随后又发现多种抗菌肽如magainins(FEBs Letters,1989,259,103-106.)等。科学家通过分析多种天然抗菌肽，发现抗菌肽通常由12-50个氨基酸残基组成，相对分子质量小，带有疏水基团，通过疏水基团破坏细菌膜完整性，从而达到杀死细菌的目的。由于其带正电荷，能够与细菌膜表面的阴离子结合增强与细菌膜的结合能力，然而由于天然抗菌肽生产成本高，不容易批量生产，体内易被降解，部分抗菌肽毒性大，选择性弱。因此，有不少研究人员期望根据天然抗菌肽的两亲性结构特征，合成抗菌肽模拟物来克服上述缺点。

天然产物及其衍生物一直为药物的研究和开发提供了巨大的资源库。查尔酮由于含有天然α,β-不饱和羰基结构，具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉等生物活性。据文献报道，查耳酮结构里的α,β-不饱和羰基能够与细菌内的亲核基团，如蛋白质中的巯基进行共轭加成而致使细菌死亡(Eur.J.Med.Chem,2010,45,5739.)。同时，由于查尔酮结构单元具有较好的柔性，作为底物，查尔酮就可与多种活性基团相结合，研究人员开始关注查尔酮的结构改造，他们试图通过结构修饰来开发具有优异抗菌活性的查尔酮类衍生物(J.Med.Chem,2005,48,2667.)。因此，我们期待通过查尔酮结合抗菌肽两亲性结构特征合成一系列新型具有抗耐药菌活性的化合物，并通过体外活性实验来验证其抗菌活性。

发明内容

基于上述，本发明目的之一是提供一类新型的具有抗耐药菌活性的季铵查尔酮衍生物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗耐药菌活性药物方面的应用。

为实现本发明，合成季铵查尔酮衍生物路线如下：

所述具有抗菌活性的季铵查尔酮衍生物结构通式如下：

本发明中采用改变烷烃链长度以及不同取代的芳香环对查尔酮衍生物进行修饰，通过改变两个活性位置，分析不同活性位置对活性影响大小。