[发明专利]用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗阿尔兹海默症的的药物的制备领域，具体地，涉及盐酸多奈哌齐的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐作为治疗阿尔兹海默症的重要药物，其具有极高的市场价值。而在现有技术中，往往其合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便。

因此，提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法是本发明亟需解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的在于克服现有技术中盐酸多奈哌齐合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便的问题，从而提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：

1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；

2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；

3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；

4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；

5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。

通过上述技术方案，本发明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：

1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；

2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；

3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；

4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；

5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。

本发明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。

当然，这里的各物质的用量可以根据实际需要进行选择，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述丙二酸二乙酯的用量为0.8-1.5mol，所述硼氢化钠的用量为1.2-1.6mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为1.1-1.5mol，所述对甲苯磺酸的用量为1.1-1.5mol，所述盐酸的用量为1.1-1.3mol。

优选的实施方式中，为了使得具有良好的反应体系，步骤1)中还包括加入第一溶剂混合；所述第一溶剂选自甲苯、甲醇和乙醇中的至少一种。

进一步优选的实施方式中，为了降低生产成本，且尽可能增加产率，步骤1)中反应时间为6-12h，反应温度为120-160℃。