[发明专利]一种ACC抑制剂药物关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种ACC抑制剂药物关键中间体的制备方法，涉及化学合成领域。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶（简称ACC）通过催化乙酰辅酶A与丙二酰辅酶A的缩合，还原，脱水再还原的一系列反应而逐步合成各种饱和脂肪酸。ACC抑制剂是能够抑制ACC的活性，从而阻断脂肪酸合成过程的物质。因此，该类物质常用于治疗人类肥胖、血脂异常和高脂质血症等疾病。

专利US2015203510A1保护了一种噻吩并嘧啶衍生物的ACC抑制剂，该物质在预防和治疗人类的代谢综合症方面具有疗效，此外对植物、寄生虫及细菌中的ACC酶也有抑制作用。

其中化合物Ⅰ被认为是该物质合成过程中的关键中间体，专利US2015203510A1中公开的合成化合物Ⅰ的方法是使用以下起始原料和路线，经过Gewald氨基噻吩反应、酰胺合成、闭环、碱解、脱羧、溴代等反应得到目标化合物Ⅰ；该反应路线长，总收率低仅为8.3%，并且还使用到醋酸银等贵金属原料，合成成本也高。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了一种ACC抑制剂中间体的新合成方法，经过Gewald氨基噻吩反应、酰胺合成、闭环、溴代等反应得到目标化合物Ⅰ。在起始原料的选择上用丙酮代替原始原料乙酰乙酸乙酯，可以有效避免在噻吩环上引入甲酸乙酯取代基，从而不需要甲酸乙酯基的碱解步骤，同时也就不需要下一步的脱羧基反应，该工艺反应流程缩短，路线稳定安全，目标产物的收率明显提高，收率达到13%以上，原料采用丙酮，价格便宜。

本发明的合成路线如下：

1）以氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺为原料反应得到中间体式（II）化合物；

2）将步骤1）中制得的中间体式（II）化合物溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入三光气，滴加三乙胺在-5 ~5℃反应后再加入原料2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐，发生酰胺化反应，得到中间体式（Ⅲ）化合物；

3）将步骤2）中制得的中间体式（Ⅲ）化合物溶于有机溶剂中成溶液，向该溶液中加入氢化钠，发生闭环反应，得到中间体式（Ⅳ）化合物；

4）将步骤3）中制得的中间体式（Ⅳ）化合物溶于有机溶剂中成溶液，向该溶液中加入醋酸钠，滴加溴素，发生溴化反应，得到产物中间体式（Ⅰ）化合物；

步骤1）中，所述的氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺的投料摩尔比为0.8~1.2：1：1，反应温度为50~70℃，催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为吗啉或乙二胺；所述的溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇。

步骤2）中，所述的2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐、中间体（II）、三光气与三乙胺的投料摩尔比为1：1：1：3~5；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿。

步骤3）中，所述的氢化钠与中间体（Ⅲ）的投料摩尔比为2~4: 1，体系回流反应；所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃。

步骤4）中，所述的醋酸钠、溴素与中间体（Ⅳ）的投料摩尔比为1~3：1：1，反应温度为20~25℃，溶剂中反应；所述的有机溶剂为乙酸。

具体实施方式

实施例1

步骤一：

向2L四口反应瓶中加入丙酮（200g，3.444mol，1eq），氰基乙酸乙酯（389.5g，3.444mol，1eq），硫（110.4g，3.444mol，1eq），无水乙醇400ml，搅拌，升温至内温30℃，控温30~40℃滴加吗啉（300g，3.444mol，1eq），滴加完毕，升温至60℃，保温反应5h，TLC检测（EA:PE=1:3），至原料反应完全，停止反应，降温到30℃左右，将反应液倒入2L水中，有固体析出，搅拌15min，过滤，滤饼用200ml50%乙醇水溶液淋洗，50℃鼓风干燥4h，得到黄色固体Ⅱ：454.2g，收率：71.2%；将黄色固体Ⅱ进行核磁检测，¹H-NMR（500MHz，CDCl₃）：δ 7.25（s，2H），6.53（s，1H），4.14-4.19（q，2H），2.12（s，3H），1.28-1.25（t，3H）。

步骤二：