[发明专利]一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate，FNB)是氯贝丁酸类血脂调节剂，其分子式为C20H21ClO4，分子量为360.84，化学名称为2-甲基-2-[4-(4氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，于1975年首次应用于临床，主要用于治疗成人饮食控制疗法不理想的高血脂症，是降低甘油三酯的首选药物之一，其降甘油三酯及混合型高血脂症作用较胆固醇作用明显，同时还可降低血尿酸水平，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景良好。

非诺贝特是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药，是目前贝特类中使用最多的药物。本品是治疗高血脂症及伴有糖尿病、高血压等心血管病较为理想而有效的降脂药物。具有短期疗效显著，毒副作用小，耐受性良好等特点。但是非诺贝特难溶的属性以及溶出度差、使得非诺贝特的生物利用度低，如何在保证安全有效的情况下提高非诺贝特溶出度，从而提高其生物利用度，一直是制药领域研究的一个重大课题。

目前，国内许多制药公司常用微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术、缓释制剂和纳米颗粒制剂的方法来提高非诺贝特生物利用度。其中代表性的中国专利CN1360499A公开了非诺贝特药物组合物，其采用微粉化的非诺贝特与作为增容助剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合来提高活性成分的量从而提高生物利用度。中国专利CN1243438A与CN102188398A都通过采用与表面活性剂共微粉化技术适度提高了非诺贝特的生物利用度，但是药物的纳米颗粒制造技术以及大量的表面活性剂的使用给现代企业的规模化生产和患者的药品顺应性带来了极大的难题。

此外，中国专利CN101502497B公开了一种非诺贝特药物组合物，其处方为非诺贝特，聚乙二醇6000或泊洛沙姆，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸酯，聚乙二醇月桂酸油酯或乙二醇单乙基醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。该发明利用原辅料本身的物理化学性质，通过把药物微粒化与微粒化药物分散相结合，再经过超声振荡或高压均质技术获得非诺贝特片剂。该方法的出发点思路很好，但是工艺设备要求高，生产成本高昂，不适应企业规模化生产需求。

中国专利CN102424653A公开了一种非诺贝特药物组合物，其组合物包括阿托伐他汀钙、非诺贝特、明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠。该发明采用粉末X射线衍射测定法和直接压片的工艺，工艺操作简便，但是对设备要求有严格的限制，产品有较好的崩解时限和溶出度，但是处方复杂，直接压片对设备要求高。

中国专利CN102188398A公开了一种非诺贝特药物组合物，非诺贝特的固体制剂，其通过添加水溶性载体材料如聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类等从而提高非诺贝特的生物利用度，但是该技术大量的水溶性载体材料的使用，对非诺贝特的疗效有一定的影响。

中国专利CN102784116A公开一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，该分散片包含主药、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂及适量粘合剂。生产的分散片崩解迅速，分散均匀，服用方便，溶出度比普通片剂高20％以上。但是对于难溶性的非诺贝特而言，仅仅快速崩解，对溶出度提高有限。同时文件中也加入了表面活性剂，存在对胃肠道刺激及毒性问题。

中国专利CN103877049A公开了一种含有非诺贝特的片剂及其制备工艺，其技术方案是将含药颗粒与润滑剂混匀后压片而成，该含药颗粒是以含非诺贝特和氨丁三醇的乙醇溶液作为粘合剂，与药学上可接受的其它辅料湿法制粒所得，具有制备工艺简单、溶出迅速、毒副作用小的特点。同样的，该技术方案制得非诺贝特片剂，仅仅快速崩解，对溶出度提高有限。

中国专利CN104473890A和CN104490827A分别公开了一种非诺贝特组合物及其制备方法，两者均包含非诺贝特、淀粉、蔗糖，均对普通淀粉进行特殊工艺处理，可以提高淀粉在咀嚼片剂中的粘合、崩解作用，提高片剂的成型。

中国专利CN105616369A主要技术方案是采用非离子表面活性剂作为稳定剂以及常用的制剂原料作为支持剂，提供一种工艺简单、操作安全、毒性小、成本低、可以工业化放大生产的制备溶出增强型非诺贝特纳米晶片剂的方法。但该制备方法对其工艺设备要求高，均质过程耗能较大，设备维护工作量较大。