[发明专利]一种麦角新碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学中间体或药用化合物的制备方法，具体涉及麦角新碱的制备方法。

背景技术

麦角新碱的化学结构如下：

作为妇产科临床最常用的重要药物，麦角新碱可直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久，常用于分娩中第三产程的有效处置和预防或治疗产后出血以及因子宫收缩迟缓引起的出血。1918年Stoll从麦角提取物中分离出第一个纯麦角碱(麦角胺)，1935年Dudley等又发现了第二个具有生物活性的麦角碱，即麦角新碱。日本山德士公司于1938年研制成功并开发上市。自1998年以来麦角新碱作为妇产科用药被列为国家基本药物目录，是临床上最早也是最具有疗效的子宫收缩药。

麦角新碱的原料药生产工艺始于20世纪60年代，但由于各种原因至1985年已正式全面停产。自从停产以来，众多产科专家也一直呼吁其恢复上市，成都倍特药业为满足临床用药需求，多年来悉心筹备这一品种的生产上市工作，并于2015年以马来酸麦角新碱注射液正式上市。

麦角新碱作为马来酸麦角新碱的主要原料，目前报道其制备方法主要有CN201610791636，该专利申请中记载了两种路径；路径一：由缩合剂HBTU存在条件下，将麦角酸与L-氨基丙醇直接进行缩合反应制备麦角新碱，但是产率较低，仅为23.1％；路径二：通过另一种合成方法先将麦角酸酰卤化再与L-氨基丙醇发生酰胺化反应制得麦角新碱，该路径可以使得产率提高到41.9％，路径二的产率虽然提高了约0.8倍，但是就总体而言产率仍处于比较低的水平。

因此本发明目的在于研究开发一种产率高，成本低，光学纯度高的麦角新碱制备方法。

发明内容

基于上述问题，本发明实际提供了一种产率大幅提高的麦角新碱制备方法。

针对麦角酸制备麦角新碱的方法，CN201610791636中给出的改进方向是先将麦角酸酰卤化再与L-氨基丙醇发生酰胺化反应，从而提高麦角新碱的产率。虽然上述方法较现有的直接缩合反应有明显的产率提高，但是，该方法步骤更加复杂，增加了副反应的可能，操作更加繁琐，使得制备成本也大幅提高，因此，是否能够在尽量简化的工艺步骤下有效提高麦角新碱的产率，是本发明需要解决的问题。根据上述方向，发明人尝试过很多手段，最终仍然选择了通过直接缩合的方式来制备麦角新碱，但是，在直接缩合的方法考察过程中，发明人对大量影响反应结果的因素条件进行了考察，发现缩合剂的选择对麦角新碱的产率有显著的影响，如HBTU、HATU、EDCI/HOBt、ByBOP等缩合剂与L-氨基丙醇反应制备麦角新碱，产量都较低，效果不理想，然而，当采用丙基磷酸酐(T3P)为缩合剂时，麦角新碱的产率大幅提高至73.5％～92.6％，比CN201610791636中直接缩合路径的产率提高了2.2～3.0倍。另外，研究发现缩合剂T3P在化合物制备过程中虽然可以提高目标产物的产率，但是，在其他化合物(非麦角新碱)的合成过程中，将使用T3P与使用HBTU比较，化合物产率仅仅提高了0.3倍左右。然而，发明人惊讶的发现，将T3P用于制备麦角新碱，其产率却显著提高了2.2～3.0倍，远远超出了对T3P原有效果的预期。基于上述发现，本发明具体提供了一种麦角新碱的制备方法，它是在碱性条件下将麦角酸与L-氨基丙醇以T3P为缩合剂反应制备得到麦角新碱。

其中，麦角酸、L-氨基丙醇、碱、T3P反应摩尔比为1：(0.9～2.5)：(1～5)：(1～3)，进一步地，麦角酸、L-氨基丙醇、碱、T3P反应摩尔比为1：(0.9～1.5)：(1.5～3)：(1～2)。

本发明一个具体实施方式中，麦角酸、L-氨基丙醇、碱、T3P反应摩尔比选自1:1:(2～3):(1～1.5)、1:(0.9～1.5):(1.5～2):(1～1.5)、1：1：2：1。

实验中使用了多种碱，包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、DBU(1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯)等，相对于现有技术而言，在缩合剂均为T3P的情况下，不同种类的碱同样可以带来麦角新碱产率的大幅提升。

进一步地，研究中还发现，在使用DBU时，光学纯度低于90％，后续还需要做进一步地纯化处理，产率可能会降低，工序也会有所增加。因此，本发明进一步选择使用的碱的种类为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种混合物。

本发明一个具体实施方式中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。