[发明专利]一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的盐及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)化合物的盐及其制备方法。

技术领域

本发明涉及N-异丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(式(I)化合物)的盐，具体涉及式(I)化合物与药学上可接受的酸形成的盐及其制备方法。

背景技术

式(I)化合物是一种高选择性小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂，在细胞水平对ALK酪氨酸激酶有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于ALK(间变性淋巴瘤激酶)融合蛋白异常高表达导致的非小细胞肺癌和淋巴瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用，而且式(I)化合物对目前临床上领先的同类ALK抑制剂克唑替尼耐药性密切关的ALK激酶突变亚型的抑制作用尤为显著。

该化合物的合成方法于WO2012092880中公开，但未涉及化合物的盐的情况，且无其它文献报道式(I)化合物的盐。而药物的盐与游离碱具有不同的物理和药学性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性、纯度、吸湿性、流动性、紧密型、溶出度、溶出性质等，这些性质可影响药物的可制造性、可加工性、药物动力学性质(例如生物利用度)。而且在研究中发现，本品的游离碱存在稳定性的问题，容易被氧化，长期存放容易产生氧化杂质，需要对其盐进行研究。经过研究发现，本品成盐后可以明显的提高体内的吸收，而且可以明显的增加稳定性，避免相关杂质的生成。

发明内容

在一个方面，本发明提供了式(I)化合物的盐酸盐，该盐具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。

在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物的盐酸盐的差示扫描量热(DSC)分析，DSC谱图如图2所示。

在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、以及醋酸盐的制备方法。式(I)化合物按照专利WO2012092880方法合成所得，式(I)化合物的盐的制备方法均为将经色谱柱纯化的式(I)化合物在不同溶剂中与不同的酸进行成盐操作。

在一些实施方式中，式(I)化合物的盐酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，通入氯化氢气体，有固体析出，成盐完全后，抽滤，得到式(I)化合物的盐酸盐。

在一些实施方式中，式(I)化合物的L-(-)-苹果酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，滴加L-(-)-苹果酸的甲醇溶液，成盐完全后，除去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到式(I)化合物的L-(-)-苹果酸盐。

在一些实施方式中，式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，滴加L-(+)-酒石酸的甲醇溶液，成盐完全后，固体析出，抽滤，得到式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐。

在一些实施方式中，式(I)化合物的马来酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，滴加马来酸的甲醇溶液，成盐完全后，固体析出，抽滤，得到式(I)化合物的马来酸盐。

在一些实施方式中，式(I)化合物的富马酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，滴加富马酸的甲醇溶液，成盐完全后，固体析出，抽滤，得到式(I)化合物的富马酸盐。

在一些实施方式中，式(I)化合物的丁二酸盐的制备方法包含：将式(I)化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，滴加丁二酸的甲醇溶液，成盐完全后，除去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得到式(I)化合物的丁二酸盐。