[发明专利]一种右兰索拉唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种右兰索拉唑的制备方法：(1)制备化合物Ⅲ；(2)制备右兰索拉唑粗品；(3)右兰索拉唑粗品的精制。本发明的关键点在于，本发明步骤1中，于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2使得反应完全，收率提高。本发明步骤2中，在60～65℃，于10～15分钟内加入异丙醇钛(Ⅳ)或叔丁醇钛使形成足够的络合物，可降低异构体含量从而提高收率与纯度。本发明的工艺操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。

技术领域

本发明涉及一种右兰索拉唑的制备方法，属于制药领域。

背景技术

右兰索拉唑为质子泵抑制剂。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物,特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶,治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K+－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+－K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。

专利CN1150186(同族专利US6462058,6664276)公布了一种HPLC法制备右兰索拉唑的方法：即，室温下，将兰索拉唑外消旋体溶于合适的溶剂，然后将溶液分批加入Chiralcel OD柱，用流动相洗脱，在285nm检查洗脱液，合并保留时间较短的旋光异构体馏分，浓缩，合并每批馏分，溶于乙醇，通过0.45μm过滤器过滤。加入己烷，蒸发滤液至干，得到R(+)-兰索拉唑的无定形物质。把得到的无定形物质在不同溶剂或水中结晶，得到右兰索拉唑晶体或其水合物(0.5个水～5.0个水)。

专利US6462058、CN95194956公布了一种不对称氧化合成制备右兰索拉唑的方法：即，将兰索拉唑溶于甲苯，然后向溶液中依次加入水、(-)-D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(Ⅳ)，升温至50℃，搅拌60分钟后冷至室温，然后加入二异丙基乙胺和氢过氧化枯烯，搅拌16小时。向所述混合物中加入甲苯，所得溶液用氨水萃取三次，合并的水层通过加入浓乙酸中和，后经萃取、蒸发和闪式色谱分离得到兰索拉唑。所述残余物用乙腈处理，得到沉淀物，过滤，将滤液蒸发，得到提高了的光学纯度油状物，重复此过程两三次，得到油状的所需化合物。

专利WO97/02261(11-JP508590)公开了一种通过富集一种对映体来制备光学纯产品的方法，包括将富含一种对映体的产品加到另一种溶剂中，利用外消旋化合物的洁净度，从该溶剂中沉淀出一种外消旋化合物；过滤除去沉淀的外消旋化合物；然后除去溶剂得到高旋光度的单一对映体。

专利US7285668(同族专利CN1254473C)、US6462058、WO2009113696(同族专利US8222422)、CN1254473C等公布了由无定形右兰索拉唑制备右兰索拉唑晶体、右兰索拉唑水合物(0.5个水～5个水)和右兰索拉唑水合物的方法，包括在不同反应温度、不同溶剂中中结晶以得到预期晶型的右兰索拉唑。

专利CN1150186公布的制备右兰索拉唑的手性柱分离方法右不仅费时而且成本高，不利于商业生产。

专利US6462058、CN95194956公布的制备右兰索拉唑的不对称氧化法收率低，若氧化控制不当，易产生过多的硫醚和砜杂质。

本发明旨在开发一种操作简单、收率高、杂质少的右兰索拉唑生产工艺。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明涉及一种操作简单、收率高、杂质少的右兰索拉唑生产工艺。

一种右兰索拉唑的制备方法，其步骤如下：

(1)制备化合物Ⅲ