[发明专利]一种维格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

(1)以L-脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰在有机溶剂A中发生脱水反应，生成(S)-2-氰基吡咯烷；

(2)(S)-2-氰基吡咯烷与氯化氢反应得到(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐；

(3)(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐与氯乙酸在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂，二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂的条件下反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀粗品，反应完全后，经第一次过滤，浓缩，析晶，第二次过滤得到维格列汀粗品；

(5)维格列汀粗品经丙酮精制得到维格列汀成品；

所述步骤(1)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入L-脯氨酰胺和溶剂A，搅拌下控温至0~10℃，缓慢加入三聚氯氰，保持温度在0~10℃之间，保温反应，反应完毕后，将反应液倒入纯化水中，调节pH至9~10，经溶剂B萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到油状物；

所述步骤(2)具体按如下过程实施：向步骤(1)得到的(S)-2-氰基吡咯烷中加入乙酸乙酯，用氯化氢乙醇溶液调节pH至2~3，搅拌析晶，过滤，干燥；

所述步骤(3)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐和溶剂C，降温至0~10℃，加入DIEA、EDCI和HoBt，加毕，在0~10℃搅拌0.5-1.5 h，缓慢加入氯乙酸，加毕，升温至20~30℃保温反应，反应完全后，将反应液倒入纯化水中，搅拌，分相，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入溶剂D，搅拌分散，过滤，干燥，即得；

所述步骤(4)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和溶剂E，搅拌加热至50~55℃，缓慢滴加(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和溶剂E的混合溶液，保温搅拌，TLC检测反应完全，过滤，用热的溶剂E淋洗滤饼，合并滤液和洗液减压浓缩至一定剩余体积V，降温至0~10℃，保温搅拌，析晶完全，过滤，滤饼用溶剂E洗涤，过滤干燥。

2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中L-脯氨酰胺和三聚氯氰的摩尔比为1:0.5~1.0；所述步骤(1)中溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。

3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中L-脯氨酰胺和三聚氯氰的摩尔比为1:0.5。

4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂B为乙酸乙酯。

6.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为20～40%；所述步骤(2)的析晶温度为-10~20℃。

7.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为30%。

8.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的析晶温度为0~10℃。

9.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐：氯乙酸：EDCI：HoBt： DIEA的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~2.0:0.2~1.5:2.0~3.0；所述步骤(3)中溶剂C选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂D选自异丙醇、乙酸乙酯或异丙醚。