[发明专利]一种建立心肌致密化不全的动物模型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种动物实验用动物模型的建立方法，特别涉及一种心肌致密化不全的动物模型建立方法，属于动物实验准备的方法、造模型方法。

背景技术

关于心肌致密化不全：

心肌致密化不全（Non-compaction of Ventricular Myocardium，NVM），又称为左室肌小梁过多、海绵状或蜂窝状心肌，其病理学特征是心内膜面肌小梁显著突起和与心室腔相连小梁间隙深陷隐窝。NVM可单独存在，也可并存于其他的先天性心脏病。主要累及左心室，又称为左心室致密化不全（Left Ventricular Non-compaction，LVNC）或者左心室过度小梁形成（Left Ventricular Hypertrabeculation，LVHT），也可伴有右心室受累。

NVM的临床表现缺乏特异性，极易被漏诊和误诊，多表现为渐进性心力衰竭、体循环栓塞和心律失常，也可无任何临床症状，病程缓慢迁延或急速恶化最终导致心源性猝死。

心肌致密化是在正常胚胎发育的前4周，胚胎心室壁心肌由大量的肌束相互交织成网，呈海绵状心肌构成，冠状动脉尚未发育完善，心室壁相应区域的心肌由心腔血液通过其小梁间隐窝供血，这种结构可改善胚胎心肌的供氧。

心肌致密化过程和冠状动脉形成是同步化进行的。随着胚胎的不断发育，5-8周心室内膜下心肌开始发生正常的致密化，6周以后，较大的小梁间隐窝逐渐发育成为毛细血管，最终形成冠状动脉微循环系统并于心外膜表面冠状动脉连接。与此同时，心室壁内心肌因此产生心肌重构，多数网间间隙随之变平或消失，疏松的小梁网逐渐转变为致密心肌^[1]。心肌致密化的过程一般从心外膜到心内膜，从右心室到左心室，从基底段到心尖部、从间隔段到侧壁逐渐致密化。

NVM是心室心肌发育不良的特殊类型，按受累部位可分为左室型、右室型、双室型，以左室型多见。病理解剖学特点为：①大体上看，心脏扩大，心室壁增厚，心肌重量增加，病变主要累及左右室壁，以左心室和心尖部为主^[2]；心室壁心肌发育不良，致密化心肌较薄，心室腔内可见非致密心肌肌束明显肥大，异常粗大的肌小梁和交错深陷的心室壁隐窝，表面覆有心内膜与冠状动脉不相通，大体看去类似海绵状组织，通常与其他心脏形态学异常无关^[3-4]；②NVM病理组织学通过心内膜活检或尸检等检查发现有不同程度的心肌或心内膜纤维化、纤维弹性组织变性、心肌纤维粗短、排列紊乱，心肌结构破坏，心肌瘢痕等；③显微镜下可见室壁内层非致密化心肌细胞肥大，细胞核异形，心肌结构破坏，炎症细胞浸润，室壁外层致密化心肌细胞形态及排列基本正常，心肌厚度变薄^[5]。这些形态学异常可单独出现，也可同时出现，或伴有其他心脏形态学异常^[6]。值得注意的是在类似于假腱索的肥大的肌小梁中还发现有心脏蒲肯野氏纤维传导束^[7]，目前还不清楚这些不同的心肌形态学异常是代表不同的疾病还是相同的疾病的不同病理阶段，但这些都不是特定的NVM病理形态表现，只有结合心脏的大体形态表现才有一定的诊断参考价值。

现有NVM发病机制多认为由于遗传或基因突变等因素，在胚胎发育期上述心肌致密化过程停顿、心肌间窦状隙未闭合和网状纤维致密化失败，最终导致正常心肌致密化过程停滞在某一阶段，从而出现心室壁内出现较多异常粗大突起的肌小梁和与心室腔交通的深陷交错的海绵状小梁间隐窝等病理改变。

由于左心室心肌的致密化过程晚于右心室，故受累部位多发生于左心室，且主要累及心尖部^[8-10]。Hamamichi^[11]等也研究发现：心肌致密化不全主要发生在左心室的心尖、前壁、下壁和侧壁，单独的右心室心肌致密化不全非常少见。随着病程的进展，NVM虽有心肌供血，但心肌供血与众多肌小梁的需求不匹配以及肌小梁和心内膜的纤维化现象等因素均可能诱发左室收缩和舒张功能异常。另外心肌结构功能异常、血流紊乱容易导致心律失常和附壁血栓形成，甚至发生猝死。

NVM的病因及发病机制目前尚不明确，一些研究表明NVM可发散或成家族聚集性，并具有遗传异质性，为X染色体隐性遗传或常染色体显性遗传性疾病。也有研究表明NVM是非单一遗传因素的心肌病，常与导致心肌病、骨骼肌疾病和染色体异常的线粒体相关性疾病有关，研究显示NVM与TAZ、DTNA、LDB3基因有关。