[发明专利]一类环十肽分子及其应用

说明书

本发明公开了一类环十肽分子及其应用。该环十肽分子通式为Cyclo(X‑dY‑Z‑W‑Arg‑Leu‑dY'‑Z'‑W'‑Arg)，其中X为Leu，Ala或Val中的一种；dY与dY’为dPhe，dAla或dVal中的一种；Z与Z’为Pro或Ala其中的一种；W与W’为Ala,Thr或Val其中的一种；且当X为Leu且dY与dY’同为dPhe，Z与Z’同为Pro时，W与W’不同时为Val。所述环十肽分子可以通过防止Ab毒性寡聚体的形成，以及清除模式动物脑内的Ab斑块，从而有效地降低由Ab引起的神经细胞损害，对与Aβ相关的疾病，包括青光眼，老年性眼底黄斑变性以及阿尔兹海默症中具有良好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物化学领域的技术领域，更具体地，涉及一类环十肽分子及其应用。

背景技术

β-淀粉样蛋白(Aβ)是由其前体APP蛋白在β-分泌酶以及γ-分泌酶作用下切割产生，其具有高度聚集能力，可形成可溶状态的Aβ寡聚体，然后进一步聚集形成Aβ纤维而沉积在脑内，引发神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，引发神经退行性疾病，如阿尔兹海默症(AD)，青光眼以及视神经老年性黄斑病变等等。在这个病理过程中，Aβ寡聚体是神经毒性的主要贡献者。因此，防止寡聚体的生成成为防治阿尔兹海默症的重要策略之一。

Aβ的中部以及C端序列具有强疏水性，并且容易形成β-片层构象。因此多数的Aβ聚集抑制剂的设计主要针对疏水区域，结合于聚集态β-Strain所形成的空腔中，阻断β-Strain结构的进一步堆积，继而形成原纤维与纤维的过程。这种策略虽然可以阻止Aβ寡聚体进一步形成纤维，但在防止毒性寡聚体形成方面，仍然未有突破。另一方面，Aβ寡聚体不仅可以在Aβ单体聚集过程中形成，也可以从Aβ纤维的解聚过程中产生。尤其最近报道的所谓“扬尘效应”，指出利用抗体清除阿尔兹海默症动物脑部的Aβ斑块时，发现Aβ寡聚体的异常升高，表明当前治疗过程中Aβ斑块的清除存在重要的风险。可见，如何利用化学分子安全清除Aβ斑块而不产生寡聚体，是抗阿尔兹海默症等药物研发的重要问题。但当前对此一领域的研究尚少见报道。由于Aβ的N端序列高度柔性，将作为药物作用靶点进行药物捕获具有一定的难度。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有药物在治疗阿尔兹海默症(AD)，青光眼以及视神经老年性黄斑病变等等的不足，提供一类环十肽分子及其应用。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

一类环十肽分子，通式为Cyclo(X-dY-Z-W-Arg-Leu-dY'-Z'-W'-Arg)，其中X为Leu，Ala或Val中的一种；dY与dY’为dPhe，dAla或dVal中的一种；Z与Z’为Pro或Ala其中的一种；W与W’为Ala,Thr或Val其中的一种；且当X为Leu且dY与dY’同为dPhe，Z与Z’同为Pro时，W与W’不同时为Val；

式中Leu表示亮氨酰，Phe表示苯丙氨酰，Val表示缬氨酰，dAla表示D型丙氨酰，dVal表示D型缬氨酰，dPhe表示D型的苯丙氨酰，Gly表示甘氨酰，Pro表示脯氨酰，Thr表示苏氨酰，Arg表示精氨酰；Cyclo表示由各氨基酸之间形成首尾相连的酰胺键。

该类环肽分子可以选择性地作用于Aβ的N端序列，通过调控其聚集过程，有效地防止Aβ寡聚体的生成。

优选地，dY’为dPhe，Z’为Pro，其通式为Cyclo(X-dY-Z-W-Arg-Leu-dPhe-Pro-W'-Arg)。所述环十肽分子如表1所示：

表1