[发明专利]水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释药物组合物及其制备方法，尤其是一种水难溶/微溶性药物缓释组合物及其制备方法。

背景技术

近十几年来，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，该给药系统将聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够限制药物释放速度及释放周期，仅用一次给药能够长时间维持有效的治疗药物浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，能够提高患者的药物治疗依从性。

基于专利CN1137756公开的技术开发的长效抗精神病药Risperidal Consta(恒德)以分子量约150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，每2周肌肉注射一次。该制剂有效避免每天服药产生的峰谷浓度，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药普通剂型才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。

有研究者认为，由于利培酮为水难溶/微溶性药物，微球载药量较低时，初始药物释放很少，导致药物血药浓度出现一定时间的释放停滞期，随着载药量的提高，药物释放停滞期逐步减小，当载药量达到一定范围时，给药后即有药物释放。如专利CN101653422公开一种可以释放数周的利培酮微球组合物，通过提高载药率(45％以上)来消除释药停滞期，但制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。

也有研究者认为，以PLGA为载体时，疏水性组分(LA)与亲水性组分(GA)的比例及分子量大小对水溶性药物的释放有显著的影响，PLGA亲水性组分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，药物溶出越快，可大大缩短释放停滞期。如专利CN 103338752以两种不同分子量及组分比例(55-110kDa， LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比为70～90:10～30)作为载体制备进入体内立即释放的利培酮微球。然而，这种聚合物组合在辐射灭菌过程中易造成表面塌陷，因为不同单体比例及分子量的PLGA在辐射下降解程度不同；再者，由于分子量较低且GA单体比例较高的PLGA在存储过程中更容易发生降解，不利于制剂的保存稳定性；同时，分子量较低且GA组分比例较高的PLGA辅料的制备、存储难度较大，成本相对较高。

专利CN104013578添加棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯制备帕潘立酮衍生物缓释微球，以改变微球的结构和药物晶态，使药物更趋近于微球核心，且使微球表面形成致密壳结构限制药物的扩散。此方法虽然避免了初期突释现象，但是造成了约5天的延迟释放，临床使用不方便，患者依从性差。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处而提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够在数周或更长的时间内维持治疗血药浓度、具有良好释放性能和较好的稳定性的水难溶/微溶性药物缓释组合物。同时，本发明的另一目的在于提供所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含释放调节剂。本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备原料包括非溶剂型制备原料和溶剂型制备原料，其中，非溶剂型制备原料包含释放调节剂，不包括表面活性剂；溶剂型制备原料包括水性介质和有机溶剂。

本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备原料，加入了释放调节剂，所述释放调节剂能够有效调节水难溶/微溶性药物在所述缓释组合物中的释放速度，使得本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物给药后无明显释放延迟期或突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内保持稳定的释放，而且具有较好的稳定性，在长时间存储后仍能够保持其释放行为。