[发明专利]含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物，如通式I所示：本发明含酰腙结构的喹唑啉类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物能治疗和/或预防增生性疾病、治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和宫颈癌。

技术领域

本发明涉及喹唑啉类化合物，具体地指一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用。

背景技术

癌症，也被称为恶性肿瘤，通常是由于细胞增殖机制失常导致的。全球每年新增癌症病例数将高达1930万例，可见癌症一直是威胁人类健康的一大“杀手”。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性，是一种重要的跨膜受体。EGFR被配体激活后启动胞内信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡，且与肿瘤的形成和恶化密切相关。EGFR抑制剂的研发在分子靶向治疗人类癌症方向已成为热点。目前已报道了大量的EGFR小分子抑制剂(如下结构式所示)，在这些小分子抑制剂中，文献(Suda.K,Murakami.I,Katayama.T,etal.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)报道了阿法替尼在生物细胞活性及抗肿瘤酶活性上具有高效的作用，除此之外，还有很多EGFR小分子抑制剂具有优良的抗肿瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,Giaccone G,et al.J.Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)、达克米替你(Gonzales.A.J,Hook.K.E,Althaus.I.W,Mol,et al.Cancer.Ther.7(2008)1880-1889.)、LP-7(Lai.Y.S,Pang.J.X,Luo.M.H,C.N.Patent 201510184302,2015)以及本课题组近期设计、合成的喹唑啉类衍生物10k(Yuanbiao T,Yiqiang O.Y,Shan X,etal.Bioorg.Med.Chem.24(2016)1495-1503)等。文献(Zijian Liu,Shasha Wu,Yu Wang,etal.Eur.J.Med.Chem.87(2014)782-793)报道了一系列新颖的含有酰腙结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，其中化合物(Z)-36显示出非常优良的抗肿瘤活性。

本发明在参考文献的基础上，设计合成了一系列喹唑啉类化合物，此系列化合物保留了阿法替尼的主体结构的同时引入了酰腙活性基团，设计并合成了多种含有酰腙结构的喹唑啉类化合物。由于本课题组前期设计的部分含芳基酰腙结构的化合物溶解性不是很好，考虑到可能是结构太大的缘故，故此次发明着重考察的是非芳基取代的喹唑啉类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。

本发明提供如通式I所示含酰腙结构的喹唑啉类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，结构如下述通式I所示：

其中：

R选自H、CF₃、COOH、(C₁～C₈)烷基、(C₃～C₆)环烷基、含有1～3个选自O、N和S的杂原子形成5～10元饱和杂环基、

R¹选自(C₁～C₄)烷基、(C₃～C₆)环烷基、S-四氢呋喃-3-基、